Эффективность и безопасность бисфосфонатов

Возможности терапии остеопороза бисфосфонатом алендронатом в практике врача первичного звена

Рассмотрены современные подходы к терапии остеопороза. Приводится патогенетическое обоснование применения бисфосфонатов, характеризующихся высокой эффективностью за счет снижения риска развития новых переломов, позитивного влияния на процессы костного рем

The modern approaches to the treatment of osteoporosis are considered. Pathogenic background for use of bisphosphonates is given. Bisphosphonates are characterized by high efficiency for reducing the risk of new fractures, positive influence on processes of bone remodeling and increase mineral density of bone tissue. They also have a good safety profile.

Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности костной ткани и повышение риска развития переломов при незначительной травме. ОП выявляется у 21% жительниц Европы в возрасте 50–84 лет [1] и у 33,8% городских российских женщин в возрасте 50 лет и старше [2]. Переломы при минимальной травме являются осложнениями этого заболевания и определяют его медико-социальное и экономическое значение. В Западной Европе у женщин в постменопаузе частота переломов только типичной для ОП локализации — проксимального отдела бедренной кости, дистального отдела предплечья и тел позвонков — составляет 40%, превышает заболеваемость раком молочной железы и близка к распространенности сердечно-сосудистой патологии [1]. Вследствие высокой частоты и тяжести осложнений — низкоэнергетических переломов, ОП по праву считается одной из важнейших проблем здравоохранения XXI века.

ОП — классическая мультидисциплинарная патология. Тем не менее в большинстве стран наблюдение основной массы больных ОП осуществляют врачи общей практики, которые при этом достаточно неплохо разбираются в проблеме. В Германии 82,7% семейных врачей хорошо ориентируются в вопросах диагностики и лечения ОП, 51,7% — знакомы с национальными клиническими рекомендациями по ОП, а 43% — постоянно используют их в своей клинической практике [3]. В Италии практически все семейные врачи занимаются ведением больных ОП, 83% — рутинно используют костную денситометрию в своей клинической практике, 53% — оценивают биохимические маркеры костного метаболизма [4]. В России также прослеживается тенденция к расширению сферы деятельности терапевтов и семейных врачей в оказании медицинской помощи больным ОП. В частности, врачам первичного звена рекомендуется реализовывать долгосрочное лечение ОП, назначенное врачом-специалистом (Приказ МЗ и СР РФ от 4 мая 2010 г. № 315 н). Однако пока терапевты и врачи общей практики не столь активно принимают участие в ведении больных ОП: анкетный опрос 503 врачей 17 специальностей, работающих в Московском регионе, показал, что лечением больных ОП по-прежнему занимаются преимущественно узкие специалисты: эндокринологи (89,3%), ревматологи (85,7%) и неврологи (60%) [5].

Одной из причин недостаточной активности врачей первичного звена в ведении больных ОП является низкий уровень знаний о методах диагностики и лечения этого заболевания [6]. Поэтому важное значение имеет информирование терапевтов и врачей общей практики о простых и эффективных методах лечения ОП и профилактики переломов, применимых на базе медицинских организаций первого уровня оказания медицинской помощи.

Патогенетическое обоснование применения бисфосфонатов в качестве препаратов первой линии лечения остеопороза

Для лечения ОП используется широкий арсенал современных лекарственных средств, основной целью назначения которых является снижение риска переломов: бисфосфонаты (алендронат, золедронат, ибандронат и ризедронат), деносумаб, терипаратид и стронция ранелат (вторая линия). Обязательным дополнением к патогенетической терапии ОП является нативный витамин D или его активные метаболиты, а также препараты кальция в случае недостаточного его потребления с пищей.

Бисфосфонаты — типичные представители класса антирезорбтивных средств лечения ОП, замедляющие активность резорбции костной ткани с помощью двух отдельных механизмов: физико-химического и клеточного. Физико-химический механизм реализуется посредствам связывания бисфосфонатов непосредственно с костным гидроксиапатитом, в результате чего замедляется перфорация трабекулярных пластин [7]. Благодаря действию бисфосфонатов уменьшается порозность кортикального вещества, распределение минералов в нем становится более равномерным, что сопровождается увеличением плотности кортикального костного слоя [8, 9]. Захват и распределение бисфосфонатов в компартментах костной ткани зависят от скорости костного обмена и особенностей ее аффинности. После того как пространство ремоделирования насыщается бисфосфонатами, их захват начинает зависеть от высвобождения бисфосфонатов из единиц ремоделирования, а также от образования новых базовых единиц ремоделирования. Удержанные в организме бисфосфонаты могут рециклироваться, то есть возвращаться в системный кровоток из резорбированной остеокластами поверхности кости. Такие молекулы бисфосфоната, высвобожденные из костной ткани, либо удаляются из организма через почки, либо присоединяются к другому участку кости. Непрерывное применение бисфосфонатов увеличивает «бисфосфонатную нагрузку» на кость, что объясняет уникальную особенность этого класса препаратов — сохранение клинического эффекта даже после отмены терапии [10].

Клеточный механизм действия бисфосфонатов основан на замедлении ремоделирования костной ткани и подавлении резорбтивной активности остеокластов. Зрелые активные остеокласты в зоне базовой единицы ремоделирования захватывают бисфосфонаты, которые, в свою очередь, ингибируют ключевой фермент синтеза мевалоновой кислоты — фарнезил пирофосфат-синтетазу. Нарушение этого метаболического пути вызывает в итоге подавление пренилирования специфических белков, необходимых для резорбционной активности остеокластов [11]. Ионы водорода и ферменты, которые остеокласты секретируют в пространство между собой и поверхностью кости, индуцируют резорбцию костной ткани. Бисфосфонаты блокируют эту секрецию, замедляя костную резорбцию, что в свою очередь находит отражение в уменьшении уровня маркеров костного ремоделирования [12].

Согласно рекомендациям Национальной группы по изучению остеопороза Великобритании (National Osteoporosis Guideline Group, NOGG) (2013), за счет оптимального соотношения эффективность/стоимость препаратами первой линии лечения ОП являются дженерические производные перорального бисфосфоната — алендроната [13, 14].

Краткосрочная и долгосрочная эффективность терапии алендронатом при первичном и вторичном остеопорозе

Эффективность применения алендроната для снижения риска переломов при ОП доказана в ряде крупных исследований. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании FIT принимали участие 2027 женщин в периоде постменопаузы, получавшие алендронат в суточной дозе 5 мг и 10 мг или плацебо в течение трех лет. Результаты исследования показали, что терапия алендронатом приводит к существенному снижению риска переломов как у пациенток с неосложненным ОП, так и у имеющих переломы в анамнезе. У пациенток с переломами позвонков, лечившихся алендронатом, в сравнении с получавшими плацебо, относительный риск (ОР) переломов проксимального отдела бедренной кости в среднем снизился на 51%, переломов позвоночника — на 55%, предплечья — на 48% [15]. ОР развития бессимптомных переломов позвонков, клинических переломов позвонков и непозвоночных переломов на фоне терапии алендронатом уменьшился соответственно на 48%, 30% и 27% в сравнении с плацебо. Уже в течение первых 12 месяцев лечения достоверно снижался риск переломов позвонков (на 59%), к 18-му месяцу лечения — риск клинических переломов (на 27%) и переломов бедренной кости (на 63%), к 24-му месяцу лечения — риск непозвоночных переломов (на 26%) [15].

Согласно данным исследования FIT, чтобы предотвратить один новый перелом, необходимо пролечить алендронатом 8 женщин в постменопаузе с остеопоротическим переломом в анамнезе или 29 пациенток с ОП без предшествующих переломов [15]. Для оценки влияния терапии алендронатом на риск первого перелома позвонка, пациентки с неосложненным ОП (без переломов позвонков в анамнезе) принимали препарат на протяжении еще одного года — общая длительность терапии, таким образом, составила 4 года. В итоге за это время снижение риска клинических переломов позвонков в сравнении с плацебо составило 36% (95% ДИ: 0,50–0,82), переломов позвонков, выявляемых только на рентгенограммах, — 44% (95% ДИ: 0,39–0,80) [16]. На фоне лечения алендронатом риск первого перелома позвонка существенно снижался даже у пациенток с остеопенией, однако для предотвращения одного перелома требуется пролечить 59 таких больных, против 35 пациенток с ОП [17]. Четырехлетний прием алендроната у пациенток с ОП ассоциировался также со снижением на 56% риска перелома бедренной кости [16, 18].

Продолжением исследования FIT стало исследование FLEX, целью которого была оценка степени прироста минеральной плотности кости (МПК) у больных, принимавших алендронат в течение 10 лет, в сравнении с пациентками, переведенными на плацебо спустя первые 5 лет активной терапии алендронатом [19]. Через 10 лет наблюдения у пациенток, принимавших последние 5 лет плацебо, отмечено снижение МПК в общем показателе бедра на 2,4% (95% ДИ: (–2,9)–(–1,8)%; р

Л. А. Марченкова, кандидат медицинских наук

ФГБУ РНЦ МРиК МЗ РФ, Москва

Применение бисфосфонатов при остеопорозе: механизм действия, эффективность, безопасность

Из этой статьи вы узнаете: насколько эффективны бисфосфонаты для лечения остеопороза, когда их назначают, как они действуют, насколько результативны и безопасны. Краткая инструкция по применению. Названия популярных медицинских препаратов.

Автор статьи: Стоянова Виктория , врач 2 категории, заведующая лабораторией в лечебно-диагностическом центре (2015–2016 гг.).

Бисфосфонаты – негормональные лекарства, используемые для лечения остеопороза (разрежения костной ткани). Считаются одними из самых эффективных медикаментов, так называемый «золотой стандарт» для восстановления костей, сдерживающие их разрушение и способствующие быстрой регенерации и уплотнению.

Препарат Фосамакс – представитель группы бисфосфонатов

Бисфосфонаты чаще назначают больным, имеющим склонность к остеопорозу:

• по физиологическим причинам (климакс, пожилой возраст);
• по наличию болезней (тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, нарушения обмена);
• из-за использования медикаментов (глюкокортикостероидов, противоопухолевая терапия при онкопатологиях).

Препараты успешно используются для устранения патологических структурных изменений костей, например, при болезни Педжета. Согласно официальным исследованиям, применение бисфосфонатов минимизирует вероятность развития остеопороза, переломов, деформации костей и позвоночника ровно вполовину (на 50%).

Достойной альтернативы (замены) медикаментам нет (остальные средства не настолько эффективны)

Небольшая биодоступность (всего 10% активного вещества воздействует на костную ткань)

Быстро восстанавливают плотность костей

При применении могут возникать осложнения и многочисленные побочные эффекты

Действуют локально, не оказывая влияния на другие органы

Обладают определенным обезболивающим эффектом

Обычно хорошо переносятся

По мнению больных, принимавших бисфосфонаты, главным недостатком является сложная схема приема, которая уменьшает вероятность появления побочных эффектов, но усложняет жизнь пациента (запивают большим объемом воды, после принятия запрещено ложиться в течение 40–60 минут, нельзя совмещать с некоторыми продуктами питания и лекарственными средствами). К тому же для поддержания результата лекарства нужно пить в течение продолжительного времени (до 5 лет).

Достаточно часто бисфосфонаты неверно называют биофосфонатами (опечатка) или бисфосфатами (вещество, образующееся в результате превращения глюкозы в организме). Синонимы (другие названия) этой группы лекарств – дифосфонаты или бифосфонаты.

Назначают эти лекарства травматологи, ревматологи, ортопеды.

Показания

Бисфосфонаты применяют в целях профилактики и лечения остеопорозов различного происхождения и патологических изменений костей, связанных с хрупкостью, опасностью переломов или угрозой деформации скелета (болезнь Педжета, метаболические заболевания).

Медикаменты способствуют регенерации костной ткани при остеопорозе, который появился в результате:

• возрастных изменений;
• климакса;
• проблем с метаболизмом (гиповитаминоза, сахарного диабета, болезни Кушинга, гиперпаратиреоза, тиреотоксикоза);
• аутоиммунных нарушений (системной красной волчанки, ревматоидного артрита);
• злокачественных заболеваний (миеломы, лимфомы, лейкоза);
• хронических патологий (почечной недостаточности, нарушений всасывания органов ЖКТ);
• приема лекарственных препаратов (глюкокортикостероидов, цитостатиков, цитотоксинов, лития, антикоагулянтов, тиреоидных гормональных средств, антацидных лекарств и тетрациклинов);
• по некоторым другим причинам (курение, диета, скудная кальцием).

Кому бисфосфонаты от остеопороза не подходят:

1. Онкобольным с травмами челюсти и зубными инфекциями (могут вызвать редкое осложнение – остеонекроз или омертвение участка челюсти).
2. Пациентам с повышенной чувствительностью к компонентам.
3. Беременным или кормящим матерям.
4. Маленьким детям.

С осторожностью препараты назначают пациентам с почечной недостаточностью.

Механизм действия

В составе бисфосфонатов – активное вещество, 1 молекула которого содержит 2 фосфоната (фосфоросодержащих остатка), отсюда наименование группы препаратов. Их не сразу стали использовать в медицинских целях (поначалу ими смягчали жесткую воду).

Действие основано на способности действующего вещества проникать в ткань и задерживаться там. На месте бисфосфонаты:

• усваиваются клетками, разрушающими костную структуру, – остеокластами;
• сдерживают их функционирование;
• участвуют в химических процессах, запускающих саморазрушение остеокластов.

Таким образом, бисфосфонаты восстанавливают нарушенный баланс:

• активная деятельность остеокластов ограничена;
• у клеток, восстанавливающих структуру (остеобластов), появляется время, чтобы выработать новую ткань и повысить плотность кости.

Насколько результативны и безопасны бисфосфонаты

Эти препараты считают «золотым» стандартом при остеопорозе. В настоящее время это одни из самых действенных лекарств, способных уменьшить риск переломов и деформации костей на 50%.

Но абсолютно безопасными бисфосфонаты назвать нельзя, впрочем, как и любое лекарственное средство. После их применения нередко появляются побочные эффекты и осложнения, до сих пор нет клинически подтвержденных данных о безопасной продолжительности сроков лечения (специалисты разных стран называют период от 3 до 10 лет).

Краткая инструкция по применению

При приеме бисфосфонатов в таблетках необходимо следовать таким правилам:

1. Принимают натощак утром, минимум за полчаса до завтрака (это помогает улучшить всасываемость активного вещества в ЖКТ).
2. Запивают только водой (некоторые препараты – большим объемом жидкости, до 400 мл).
3. Не рекомендуют лежать около часа после приема (таким способом предупреждают раздражение органов пищеварения).

Дозировку и кратность приема определяет лечащий врач, лечиться бисфосфонатами можно от 3 до 10 лет.

Что еще нужно знать при использовании бисфосфонатов

В течение всего курса лечения дополнительно применяют кальций и витамин Д (кратность и дозировку рассчитывает врач, стандартная – 1–1,5 г кальция, 400 ЕД витамина Д).

Однако бисфосфонаты категорически не рекомендуют принимать одновременно с продуктами и лекарствами, богатыми этими микроэлементами:

• попадая в ЖКТ, они связывают действующее вещество;
• препятствуют всасыванию лекарства и полностью нейтрализуют лечебный эффект.

Поэтому таблетки пьют за 2 часа до и через 2 часа после приема пищи (сыр, творог, говяжья печень) и лекарств с кальцием и железом.

Две группы бисфосфонатов: какое средство выбрать

Выделяют две группы бисфосфонатов для лечения остеопороза:

1. Простые (1 поколения).
2. Аминобисфосфонаты (2 и 3 поколения).

1. Простые бисфосфонаты

В молекуле действующего химического вещества простых бисфосфонатов нет азотного остатка или группы, это влияет на механизм действия: при попадании в кость химическое вещество усваивается остеокластами (клетками, вызывающими деструкцию костей), в результате чего они погибают. Для выраженного положительного эффекта лекарства пьют каждый день на протяжении 3–5 лет.

Преимущества бисфосфонатов	Их недостатки

Назначают при остеопорозе из-за онкологических заболеваний (в комплексе с кальцием, иначе может спровоцировать гипокальциемию)

Клодронат (Бонефос, Лорон, Синдронат, Клодрон)

Назначают при метастазах рака в кости, предотвращает разрушение структуры, в том числе и кристаллов кальция

Назначают при размягчении костей, повышает их плотность, способствуя накоплению кальция и фосфора

Простые бисфосфонаты – препараты для мужчин, женщинам (из-за гормональнозависимого остеопороза при климаксе) назначают аминобисфосфонаты.

2. Аминобисфосфонаты

В молекуле химического вещества аминобисфосфонатов присутствует азотный остаток, это определяет несколько иной механизм действия, чем у простых препаратов: клетки костной ткани, которые разрушительно действуют на структуру (остеокласты), не усваивают аминобисфосфонаты, поэтому молекулы вещества получают определенную «свободу».

В результате их участия в цепочке химических превращений восстановление плотности костей ускоряется. Благодаря аминобисфосфонатам формируется правильная структура без деформаций и отклонений от нормы.

Они более результативны и не имеют такого количества побочных эффектов, как простые бисфосфонаты, принимать их нужно реже (1 раз в неделю, месяц или год).

Названия лекарственных средств	Краткая характеристика

Памидронат (Памитор, Памифос, Аредиа, Памиредин)

Препарат в инъекциях назначают пациентам, которые по каким-либо причинам не могут принимать таблетированные бисфосфонаты

Ибандронат (Бондронат, Бонвива)

Используют для лечения и профилактики заболевания в постменопаузе у женщин (иногда на фоне заместительного гормонального лечения)

Сдерживает активность остеокластов

Алендронат (Ровален, Фосамакс, Линдрон, Осталон)

Назначают при нарушениях метаболизма костной ткани, при любом виде остеопороза

Применяют для устранения остеопороза, возникшего в результате использования глюкортикостероидов и для профилактики разрушения костей

Золедроновая кислота (Акласта, Зомета, Рекласт)

Назначают для лечения быстропрогрессирующего заболевания.

Действует избирательно, обладает противоопухолевым эффектом

Поскольку все лекарства имеют вполне определенные показания и противопоказания, а также могут вызвать многочисленные побочные эффекты и направленный механизм действия, выбрать бисфосфонаты при остеопорозе может только врач. И обычно этот выбор зависит от степени, причин заболевания, сопутствующих патологий и сочетания других факторов.

Антирезорбтивные препараты

Для лечения остеопороза долгое время использовали антирезорбтивные препараты, которые не давали костной ткани разрежаться. Эти средства не принадлежат к бисфосфонатным медикаментам, часть из них вышла из употребления:

• Кальцитонин – незначительно уменьшает вероятность переломов и почти не уплотняет кость.
• Ралоксифен – эффективность средства незначительная, зато повышается вероятность закупорки легочной артерии тромбом.

При необходимости назначают Деносумаб из антирезорбтивной группы медикаментов, так как в отличие от Кальцитонина и Ралоксифена он эффективен и его можно использовать при противопоказаниях к бисфосфонатам.

Возможные осложнения

Лекарство, которое принимают в соответствии с указаниями врача, очень редко вызывает осложнения:

• раздражение, эрозии и воспаление слизистой органов пищеварения;
• недостаток кальция;
• тревожность, проблемы со сном;
• переломы шейки бедра;
• повышение или перепады температуры, мышечная боль, слабость после приема бисфосфонатов;
• диарею, тошноту, запор, боль и нарушение глотательного рефлекса;
• реакции индивидуальной чувствительности к действующему веществу (сыпь, краснота, конъюнктивит, отек Квинке);
• остеонекроз (отмирание участка кости);
• негативное влияние на почки;
• развитие аритмии (фибрилляция) и гипертонии (повышение давления).

Причиной появления осложнений может быть чрезмерная доза препарата.

Противопоказания

Бисфосфонаты противопоказано применять:

1. При беременности.
2. При лактации.
3. При наличии аллергии на активное вещество.
4. Детям (для каждого медикамента возрастные ограничения указаны индивидуально).

Некоторые препараты (Золендронат) не назначают пациентам с гиперкальциемией.

Совместимость с другими лекарствами

С осторожностью или совсем не совмещают бисфосфонаты с такими средствами:

• с нестероидными противовоспалительными медикаментами (увеличивается вероятность развития осложнений со стороны ЖКТ);
• с аминогликозидами (увеличивается нагрузка на почки);
• с петлевыми диуретиками (чтобы не нарушать баланс электролитов – кальция и магния).

Мнения больных, принимавших эти лекарства

Пациенты, применявшие бисфосфонаты, в целом довольны эффективностью лекарственных средств, особенно их достаточно выраженным обезболивающим действием.

Современные препараты для лечения остеопороза

Остеопороз, вызванный низкой плотностью костей, «вымывание» кальция и сопутствующее повышение его уровня в крови выше нормы — частый недуг, возникающий в пожилом возрасте или на фоне лечения серьезных заболеваний. Особенно часто он проявляет себя у женщин в постменопаузе и старше. Во время гормональных изменений и возрастного угнетения функциональности орагнов может происходить резорбция костной ткани, при этом достаточное поступление в организм кальция и витамина D уже само по себе не оказывает должного замещающего эффекта из-за нарушенного обмена веществ.

Все нижепредставленные препараты применяются только по назначению врача

При склонности к переломам, высоким уровням Ca в крови, неудовлетворительных биохимических гормональных показателях (эстрогены, ТТГ, СТГ, инсулин) и денситометрии (неинвазивное определение плотности костной ткани с помощью рентгена, ультразвука или МРТ или КТ) врач может назначить применение специальных лекарств — ингибиторов костной резорбции.

Антирезорбтивная терапия используется для повышения прочности кости у людей с остеопорозом и включает в себя пять основных классов:

1. бисфосфонаты (алендроновая, ибандроновая, ризедроновая и золедроновая кислоты),
2. эстрогены (синтезированные женские половые гормоны: Фемостон, Анжелик, Норколут, Дюфастон и другие),
3. SERM — селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (тамоксифен и др.),
4. синтетический кальцитонин (Миакальцик, Вепрена),
5. моноклональные антитела на основе деносумаба (Пролиа, Эксджива).

Заместительная терапия эстрагенами применяется еще в период менопаузы для профилактики и обсуждается с эндокринологом и гинекологом, которые подберут правильную дозу препарата. Тамоксифен имеет более ограниченное применение в онкологии у женщин. Поэтому подробнее рассмотрим представителей кальцитонина, бисфосфонатов и деносумаба.

Препараты бисфосфонатов

Бисфосфонаты доказали свою эффективность и имеют относительно хороший профиль безопасности, являются наиболее широко используемой антирезортивной терапией первой линии. Рекомендуются для пациентов с остеопорозом, переломами или остеопенией (хрупкостью костей) с высоким риском переломов. Увеличивают минеральную плотность костей, замедляя скорость, с которой остеокласты поглощают ткань. Помогают предотвратить переломы запястий, позвоночника, бедер и другие уязвимые сочленения при остеопорозе.

Следующие бисфосфонаты одобрены для профилактики и/или лечения остеопороза:

• Алендроновая кислота (Фороза, Осталон, Фосамакс, Алендронат). Может назначаться как женщинам, так и мужчинам. Выпускается в таблетках для перорального приема. Часто применяется в комбинации с кальцием или холекальциферолом (витамин Д). Также используется при остеопорозе, вызванном применением кортикостероидов.
• Ибандроновая кислота (Бонвива, Бондронат). Применяется только у женщин в форме таблеток или раствора для инфузий.
• Ризедроновая кислота (Актонель, Ризендрос). Применяют у женщин и мужчин. Как и алендроновая кислота может быть препаратом выбора при чрезмерном использовании стероидов, которое привело к остеопорозу. Принимается перорально (таблетки).
• Золедроновая кислота (Акласта, Зомета, Резорба и другие). Бисфосфонат с избирательным дествием для женнщин и мужчин. В отличие от алендроновой кислоты получает более широкое применение за счет возможности одноразвового введения в год (при постменопаузальном остеопорозе) сохраняя аналогичную эффективность. Используется только в форме внутривенных инфузий.

Названия лекарств	Краткая характеристика

Сравнительная таблица

Название и страна-производитель	Форма и кол-во	Средняя стоимость (руб. на конец 2018)
Алендронаты
Фороза (Словения)	таблетки по 70 мг (4 шт)	600
Фосамакс (Голландия)		500
Осталон (Венгрия)
Алендронат (Россия)		350
Ибандронаты
Бонвива (Швейцария)	таблетка на 150 мг (1 шт)	1200
	раствор для в/в введ. в виде готового шприца 3 мл (1 шт)	5000
Бондронат (Швейцария)	таблетки по 50 мг (28 шт)	13500
	флакон с концетратом д/и 2 мл (1 шт)	5000
	— 6 мл (1 шт)	12000
Золедронаты
Акласта (Швейцария)	раствор д/и 50 мкг (1 шт)	17000
Зомета (Швейцария)	раствор д/и 4 мг (1 шт)	11500
Резорба (Россия)	лиофилизат для пригот. раствора д/и 4 мг (1 шт)	6000
Резокластин (Россия)	концентрат для пригот. раствора д/и 5 мг (1 шт)	10500

Эффективность и безопасность бисфосфонатов

Согласно мета-анализам клинических исследований алендронат и золедроновая кислота доказанно снижают частоту переломов костей позвоночника, бедра или запястьев по сравнению с плацебо у женжин с остеопорозом в постменопаузе. Использование данных ЛС на фоне приема стероидов для профилактики переломов позвоночника и шейки бедра также оправдано, однако в отношении костных структур другой локализции качество доказательств эффективности оставляет желать лучшего.

Назначаются только по строгим показаниям и противопоказаны беременным и при ГВ (категория FDA — D), имеют довольно внушительный спектр побочных эффектов и ограничений при которых необходима коррекция дозы, но обычно хорошо переносятся.

Самый серьезный побочный эффект — остеонекроз челюсти (ОЧ), очень редко возникающий при профилактическом лечении остеопороза (приблизительно 1:100 000), но наблюдается на порядок чаще при лечении онкологических поражениях костей (

10%), когда используются высокие дозы бисфосфонатов. Причины и патофизиология ОЧ до сих пор не ясны, равно как в настоящее время нет и доказательных профилактических методов для предупреждения. В некоторых источниках приводится как факторы риска: плохое состояние зубов, инвазивная стоматологическая хирургия во время лечения, одновременный прием кортикостероидов. Важно обеспечить необходимый уровень гигиены полости рта до лечения и систематический контроль в процессе, поскольку при своевременной диагностике ОЧ результаты его лечения благоприятны.

Препараты кальцитонина

Кальцитонин (тиреокальцитонин) представляет собой гормон, который в норме вырабатывается щитовидной железой. Необходим прежде всего в кальциево-фосфорном обмене и балансе остеокластов и остеобластов — клеток костной ткани, которые участвуют в ее формировании и растворении соответственно. Кальцитонин является мощным ингибитором остеокластической активности, таким образом замедляя потерю костной ткани.

При назначении пациентам с остеопорозом кальцитонин вызывает умеренное увеличение массы кости. Однако принадлежность это синтетическим гормонам делает невозможным использование пероральных форм, поэтому его используют либо в винъекциях, либо в виде назального спрея. Обе эти формы обладают преимуществами и недостатками: спрей более удобен в применении, но может вызывать побочные эффекты в виде носового кровотечения, ринита или синусита, что требует постоянного контроля и осмотра слизистых у отоларинголога.

В России известен под торговыми названиями Вепрена (спрей назальный) и швейцарский Миакальцик (раствор д/и, 5 ампул).

Препараты деносумаба

Это относительльно новая группа препаратов, которые были одобрены для применения в США с 2010 г и годом позже в Европе. Также отностится к классу антирезорбентами, поскольку как и в случае с бисфосфонатами нацелены на подавление функции остеокластов и ингибируют резорбцию кости, профиль безопасности сходен. Применяется подкожно 2 раза в год. До сих пор не было подтверждено существенного превосходства деносумаба в снижении риска разрушения, однако можно выделить отдельные плюсы и минусы.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты – это химически стабилизированные аналоги пирофосфатов, которые ис­поль­зу­ют­ся в ме­ди­ци­не для ин­ги­би­ро­ва­ния разрушения костных структур во время ле­че­ния ос­тео­по­ро­за и дру­гих заболеваний опорно-двигательного аппарата [1]. Открыты дан­ные ве­щест­ва бы­ли ещё в XIX веке, хотя в медицинских целях их начали активно ис­поль­зо­вать толь­ко в 90-е го­ды XX столетия [2]. Но не смотря на то, что это от­но­си­тель­но но­вые пре­па­ра­ты, они являются средствами первой помощи при таких за­бо­ле­ва­ни­ях, как остео­по­роз, болезнь Педжета, множественная миелома и ги­пер­каль­цие­мия, а так же ис­поль­зу­ют­ся при образовании злокачественных метастазов в кост­ной тка­ни [3]. Бис­фос­фо­на­ты об­ла­да­ют сродством с минеральными веществами в кост­ной тка­ни, что и поз­во­ля­ет им лег­ко де­по­ни­ро­вать­ся по всей площади скелета.

На сегодняшний день уже существует несколько поколений бисфосфонатов, которые от­ли­ча­ют­ся меж­ду со­бой азо­то­со­дер­жа­щей боковой цепочкой, при­сутст­вую­щей у бис­фос­фо­на­тов вто­ро­го и тре­тье­го поколений [2]. К бисфосфонатам первого поколения от­но­сят­ся: эти­дро­нат, клодронат динатрий и тилудронат. К бис­фос­фо­на­там второго и тре­тье­го по­ко­ле­ния от­но­сят­ся: алендронат, ризедронат, ибандронат, памидронат, и зо­ле­дро­нат. На­ли­чие или отсутствие азо­то­со­дер­жа­щей боковой цепочки определяет ме­ха­низм воз­дейст­вия ве­щест­ва на апоптоз остеобластов [4], [5], [6]. Но не в за­ви­си­мос­ти от ме­ха­низ­ма воз­дейст­вия, они все предотвращают костную резорбцию [1], [7], [8]. Ре­зуль­та­та уда­ет­ся до­бить­ся за 3 месяца терапии бисфосфонатами, но не смо­т­ря на то, что пе­ри­од их по­лу­рас­па­да может достигать 10 лет [9], прекращать сразу те­ра­пию не ре­ко­мен­ду­ет­ся [10], [11], по­это­му обычно она длится дольше, при этом сле­ду­ет учесть, что инъ­ек­ци­он­ные пре­па­ра­ты вы­во­дят­ся быстрее [3].

Тем не менее, в связи с неудобствами приема бисфосфонатов часто применяются инъ­ек­ци­он­ные пре­па­ра­ты [12]. Принимать пероральную форму бис­фос­фо­на­тов не­об­хо­ди­мо че­рез 2 часа после еды и как минимум за 30 минут до, при этом, после их при­е­ма нуж­но ос­та­вать­ся в вертикальном положении не менее 30 минут. В связи с этим, пре­па­ра­ты, ко­то­рые нуж­но было принимать ежедневно, вызывали трудности, но по­яв­ле­ние ле­карст­вен­ных средств, которые можно принимать раз в неделю или даже в ме­сяц, поз­во­ли­ло приобщиться к терапии бисфосфонатами гораздо большему числу нуж­даю­щих­ся [13], [14]. И имен­но в свя­зи с этой их широкой доступностью не­об­хо­ди­мо разо­брать­ся в том, ко­му они могут помочь, и что нужно делать для того, что­бы их при­ме­не­ние бы­ло эф­фек­тив­ным и без­опас­ным.

Применение бисфосфонатов

Препараты: исследования показывают, что принимать бисфосфонаты наиболее эф­фек­тив­но и без­опас­но на пос­то­ян­ной основе длительное время [15], [16], поэтому не­об­хо­ди­мо под­би­рать такие препараты, которые не будут вызывать у пациента дис­ком­фор­та. Оп­ти­маль­ное время приема бисфосфонатов растягивается на года. На­при­мер, про­во­ди­ли ис­сле­до­ва­ние, в котором пациенты 5 лет принимали алендронат, за­тем ещё 5 лет часть при­ни­ма­ла алендронат, а другая часть плацебо, и группа, при­ни­мав­шая ален­дро­нат, получила более высокие результаты [17], [18]. И, тем не ме­нее, хомтя вы­го­ды от при­ме­не­ния бис­фос­фо­на­тов намного превосходят риски воз­ник­но­ве­ния по­боч­ных эф­фек­тов, после 3-5 лет приема следует пересмотреть не­об­хо­ди­мость даль­ней­шей те­ра­пии [19].

Одним из наиболее популярных и доступных бисфосфонатов является алендронат [3]. Он и ри­зе­дро­нат про­де­монст­ри­ро­ва­ли одни из самых высоких результатов среди бис­фос­фо­на­тов, при­ни­мае­мых орально, в плане предотвращения повреждений поз­во­ноч­ни­ка [20], [21] и та­зо­бед­рен­но­го сустава [22]. Так же эти препараты были эф­фек­тив­ны в пред­от­вра­ще­нии потери роста у женщин в период постменопаузы и про­грес­си­ро­ва­нии поз­во­ноч­ных деформаций [23]. Безопасными дозировками ален­дро­на­та яв­ля­ют­ся 10мг в сут­ки на протяжении 10 лет [17]. Тем не менее, перед их при­ме­не­ни­ем сле­ду­ет про­кон­суль­ти­ро­вать­ся с врачом, и если лечение человек про­хо­дит не в элит­ной част­ной клинике, то желательно не с одним. Но, в любом случае, ре­зуль­та­тив­ность те­ра­пии за­ви­сит не толь­ко от бисфосфонатов!

Синергисты: могут отличаться в зависимости от того, какое именно заболевание и кто ле­чит, но во всех слу­ча­ях необходимо получать достаточно витамина D и кальция [3]. Нор­мой уров­ня ви­та­ми­на D в крови считается 75-374нг/мл [24], при этом, имейте в виду, что у из­быт­ка ви­та­ми­на D не мень­ше побочных эффектов, чем при его недостатке. Каль­ция ре­ко­мен­ду­ет­ся упот­реб­лять в сутки мужчинам и женщинам до 50 лет по 1000мг, а стар­ше 50 лет по 1500мг, при этом, жен­щи­нам, принимающим гормональную те­ра­пию, ре­ко­мен­ду­ет­ся упот­реб­лять 1000мг в любом возрасте [25]. Все остальные до­пол­ни­тель­ные пре­па­ра­ты за­ви­сят от вида принимаемого бисфосфоната и того за­бо­ле­ва­ния, ко­то­рое им пы­та­ют­ся уст­ра­нить.

Когда применяют бисфосфонаты

Остеопороз – это заболевание, которое наиболее часто становится причиной приема бис­фос­фо­на­тов [3]. Свя­за­но это с тем, что остеопороз нарушает баланс активности ос­тео­блас­тов и ос­тео­клас­тов, вследствие чего происходит разрушение костных струк­тур, а бис­фос­фо­н­аты по­дав­ля­ют активность остеокластов, замедляя резорбцию кос­тей. При­чин раз­ви­тия ос­тео­по­ро­за мо­жет быть нес­коль­ко, и основными из них яв­ля­ют­ся: гор­мо­наль­ные, ят­ро­ген­ные, фи­зи­чес­кие и ге­не­ти­чес­кие. Хотя в основном ис­сле­до­ва­ния вли­я­ния бис­фос­фо­на­тов на «гор­мо­наль­ный остеопороз» проводились на жен­щи­нах в пе­ри­од пост­ме­но­пау­зы, ре­зуль­та­ты исследований на мужчинах давали схо­жий ре­зуль­тат [26], [27]. Си­нер­гис­та­ми во вре­мя терапии могут быть па­ра­ти­ре­оид­ный че­ло­ве­чес­кий гормон или его фрагмент терипаратид [28], [29], а жен­щи­ны мо­гут сов­ме­щать бис­фос­фо­на­ты ещё и с за­мес­ти­тель­ной гор­мо­наль­ной те­ра­пи­ей эст­ро­ге­ном [30], [31].

Долгосрочная терапия глюкокортикоидными гормонами так же может стать причиной раз­ви­тия ос­тео­по­ро­за [32], и мно­жест­вен­ные исследования показывают, что бис­фос­фо­на­ты мо­гут это­му вос­пре­пятст­во­вать [3]. Например, весьма эффективным се­бя по­ка­зал еже­днев­ный при­ем алендроната в дозировках 7,5мг [33], как и па­ми­дро­на­та или ин­бан­дро­на­та [34], [35]. Так же причиной потери костной ткани может стать пос­тель­ный ре­жим или ма­ло­по­движ­ный об­раз жизни, и алендронат [36] или па­ми­дро­нат [37] мо­гут быть эф­фек­тив­ны и в этом слу­чае. Другой физической причиной по­те­ри кост­ной тка­ни мо­жет быть про­те­зи­ро­ва­ние, вследствие которого происходит не об­об­щен­ная , а ло­каль­ная по­те­ря костной массы, но бисфосфонаты эффективны и в этом слу­чае [38], [39].

Болезнь Педжета – это хроническое заболевание, которое ха­рак­те­ри­зу­ет­ся ло­ка­ли­зи­ро­ван­ным на­ру­ше­нием структуры одной или нескольких костей, в которых ус­ко­ре­на рез­орб­ция тка­ней из-за активности остеокластов [40]. И применение бис­фос­фо­на­тов для ле­че­ния болезни Педжета одобрено американским Управлением по са­ни­тар­но­му над­зо­ру за ка­чест­вом пищевых продуктов и медикаментов, как в форме ален­дро­на­та [41] или па­ми­дро­на­та [42], так и в инъекционных формах памидроната [43] или зо­лед­ро­но­вой кис­ло­ты [44].

Онкологические заболевания: скелет является наиболее рас­прост­ра­нен­ным мес­том ме­та­ста­зи­ро­ва­ния, что час­то приводит к гиперкальциемии, тяжелой боли в костях, ске­лет­ным раз­ру­ше­ни­ям, и па­то­ло­ги­чес­ким переломам [3]. И применение бис­фос­фо­на­тов спо­соб­но замедлить разрушение костной ткани при ра­ке гру­ди [45], [46], [47], [48], ра­ке прос­та­ты [49], [50], [51], [52], а так же мно­жест­вен­ной мие­ло­мы [53], [54]. Но сле­ду­ет за­ме­тить, что при­ме­не­ние бис­фос­фо­на­тов во время он­ко­ло­ги­чес­ких за­бо­ле­ва­ний име­ет смысл только в случае поражения костной ткани, или, во вся­ком слу­чае, мы не смог­ли най­ти кли­ни­чес­ких испытаний, в которых было бы до­ка­за­но об­рат­ное.

Побочные эффекты бисфосфонатов

Одним из наиболее распространенных побочных эффектов бисфосфонатов является нек­роз че­люс­ти [3], ве­ро­ят­ность чего можно снизить, принимая пероральную форму пре­па­ра­тов [55], и имен­но этот по­боч­ный эф­фект лежит в основе запрета на удаление зу­бов или дру­гих хи­рур­ги­чес­ких вмешательств в полость рта во время терапии бис­фос­фо­на­та­ми. Дру­гим рас­прост­ра­нен­ным побочным эффектом является ги­по­каль­цие­мия [56], [57], по­это­му важ­но оп­ти­ми­зи­ро­вать прием витамина D и кальция. Око­ло 10-30% па­ци­ен­тов, по­лу­чаю­щих бис­фос­фо­на­ты, первое время могут страдать от ост­рых вос­па­ли­тель­ных ре­ак­ций, в том чис­ле, воспаления глаз, но, к счастью, они со вре­ме­нем про­хо­дят [3]. Есть и дру­гие редкие побочки, например, мышечная боль, раз­дра­же­ние ЖКТ, ухуд­ше­ние функ­ции по­чек и прочие, поэтому перед приемом бис­фос­фо­на­тов обя­за­тель­но про­кон­суль­ти­руй­тесь с вра­чом.

Заключение: бисфосфонаты являются эффективным и безопасным средством борьбы с раз­ру­ше­ни­ем кост­ных струк­тур. У препарата могут быть побочные эффекты, но пре­иму­щест­ва его при­ме­не­ния пре­вы­ша­ют воз­мож­ные риски. Во всяком случае, если нет ни­ка­ких ин­ди­ви­ду­аль­ных про­ти­во­по­ка­за­ний, то более надежного средства на дан­ный мо­мент не су­щест­ву­ет [58], [59].

Долгосрочная терапия бисфосфонатами. Вопросы эффективности и безопасности

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Акласта, остеопороз, бисфосфонаты, osteoporosis, bisphosphonates, adverse events, treatment duration

Одним из самых распространенных хронических прогрессирующих заболеваний скелета является остеопороз. Следует помнить, что в первую очередь лечение остеопороза направлено на предупреждение переломов. Однако очень часто в широкой клинической практике эффективность противоостеопоротической терапии оценивается по приросту костной массы, выявляемому при повторных денситометрических обследованиях.

В настоящее время для лечения остеопороза применяются лекарственные средства с доказанным в ходе клинических исследований противопереломным действием, но в полной мере эффект этих препаратов реализуется только при условии тщательного соблюдения рекомендаций по их приему. Известно, что остеопороз входит в один ряд со многими другими хроническими заболеваниями, для которых недостаточное выполнение рекомендаций по лечению или его преждевременное прерывание является «мировой проблемой огромной значимости». В отчете Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), посвященном лечению хронических заболеваний, указано, что пациенты тщательно выполняют врачебные рекомендации в течение длительного времени не более чем в 50% случаев [1]. Проведенное нами одногодичное исследование по изучению приема противоостеопоротических препаратов людьми, у которых произошел остеопоротический перелом, показало, что только 42% лиц принимали препараты в течение всего года наблюдения [2]. Недостаточная приверженность лечению, снижая эффективность противоостеопоротических препаратов, сводит к минимуму все усилия, направленные на профилактику возникновения остеопоротических переломов. Например, в исследовании, проведенном J.R. Curtis и соавт., было показано, что у больных, принимавших менее 50% рекомендованной курсовой дозы, по сравнению с пациентами, у которых комплаентность достигала 90%, риск переломов возрастал на 40% [3].

Место бисфосфонатов в лечении остеопороза

Одними из первых препаратов для лечения остеопороза во всем мире стали применяться бисфосфонаты (БФ). Структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу в организме человека. Благодаря этому свойству БФ удалось увеличить интервалы между повторными введениями препаратов данной группы от однократного ежедневного перорального приема до однократного ежегодного внутривенного введения. На сегодняшний день имеются неоспоримые доказательства эффективности БФ при долгосрочном непрерывном лечении в течение от 3 до 10 лет независимо от способа введения препарата. Например, внутривенные инфузии золедроновой кислоты один раз в год не уступают по своей эффективности более частому использованию других БФ. Так, трехлетнее лечение этим препаратом привело к снижению риска переломов позвонков на 70% по сравнению с плацебо и было сопоставимо с таковым после 1-го и 2-го года исследования (60 и 71% соответственно, р -2,0 SD, не имеющие переломов позвонков, могут не продолжать лечение. Авторы отмечают, что эти рекомендации могут оказаться препаратспецифичными, а значит, необходимо провести аналогичные исследования с использованием других БФ – ризедроната, ибандроната, для которых данных по влиянию на риск переломов после отмены не было получено [24].

Другая группа авторов в 2013 г. модифицировала рекомендации по «лекарственным каникулам» в зависимости от категории риска, к которой можно отнести пациента [21]. Так, высокий риск отмечается при Т-критерии ≤ 2,5 SD в проксимальном отделе бедра, наличии в анамнезе перелома бедра или позвонка или при продолжающейся терапии высокими дозами глюкокортикостероидов – такие пациенты должны продолжать лечение БФ с периодической переоценкой необходимости в нем. Пациенты со средним риском (Т-критерий > -2,5 SD в бедре на фоне терапии БФ, отсутствуют предшествующие переломы бедра или позвонков) после 3–5 лет лечения могут уйти на «лекарственные каникулы», но решение должно быть индивидуальным в каждом конкретном случае. Пациенты, относящиеся к категории низкого риска (без переломов в анамнезе, МПК при назначении терапии БФ была > -2,5 SD), могут прекратить прием препарата и возобновить его при появлении показаний для лечения.

Очевидно, что, учитывая потенциальный кумулятивный риск, следует проявлять осторожность в переключении лечения с БФ на другие антирезорбтивные препараты [25].

Бисфосфонаты являются препаратами первой линии в терапии остеопороза, а их применение позволяет существенно снизить риск переломов. При этом серьезные нежелательные побочные эффекты на фоне терапии БФ возникают очень редко.

Проведение «лекарственных каникул» у пожилых пациентов позволяет уменьшить количество получаемых препаратов без увеличения риска развития осложнений остео­пороза. Однако следует помнить, что такие пациенты нуждаются в проспективном контроле с оценкой риска остеопоротических переломов для своевременного возобновления лечения.

Эффективность и безопасность бисфосфонатов

Остеопороз (ОП) – распространенное неинфекционное заболевание, грозным осложнением которого могут быть переломы, приводящие к инвалидизации, существенному снижению качества жизни, высокой смертности. В статье представлены данные международных клинических исследований эффективности и переносимости азотсодержащих бисфосфонатов третьего поколения
ибандроната (Бонвива) пациентками с ОП. Рассмотрен современный комплексный подход к лечению ОП, как медикаментозные, так и немедикаментозные методы лечения, а также способы оценки клинической эффективности медикаментозной терапии ОП.

Остеопороз (ОП) – распространенное инвалидизирующее заболевание [1]. Актуальность проблемы ОП на современном этапе вызвана социальными и экономическими последствиями переломов. В связи со старением населения распространенность ОП будет увеличиваться и может приобретать глобальный характер, поскольку данное заболевание развивается преимущественно у лиц старшего возраста.

ОП, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), – системное заболевание скелета с характерным снижением костной массы и изменениями микроархитектоники костной ткани, приводящими к повышенной хрупкости кости и переломам [2].

Эпидемический характер ОП, длительное бессимптомное течение, а также его последствия (переломы, которые могут приводить к инвалидизации) делают ОП социально значимым заболеванием, требующим ранней диагностики, активного лечения и профилактики.

Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах, свидетельствуют о высокой заболеваемости ОП. Частота ОП увеличивается с возрастом [3]. В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше ОП выявляется у 34% женщин и 27% мужчин, а частота остеопении составляет 43 и 44% соответственно.

ОП страдают около 14 млн человек и еще 20 млн имеют остеопению [4]. Исходя из темпов роста населения и увеличения продолжительности жизни, можно ожидать, что к 2025 г. число больных ОП составит 6,3 млн [5].

В зависимости от причин, приводящих к ОП, различают первичный и вторичный ОП. Первичный ОП занимает 95% в структуре ОП у женщин (постменопаузальный ОП) и 80% в структуре ОП у мужчин (в основном у лиц старше 50 лет). К первичному ОП также относятся идиопатический и ювенильный ОП, которые развиваются у женщин до менопаузы, у молодых мужчин и детей. Идиопатические и ювенильные формы ОП встречаются крайне редко.

Состояние костной массы отражает показатель «минеральная плотность кости» (МПК). Низкая МПК в пожилом возрасте может быть следствием как недостаточного набора пика костной массы в юности, так и ускоренной ее потери в более поздние возрастные периоды. С 35–40 лет начинается возрастная физиологическая потеря костной массы. Примерно 70–80% набора пика костной массы генетически обусловлены.

За последние 10–15 лет в мире достигнуты значительные успехи в лечении ОП. Появились новые лекарственные средства, влияющие на различные звенья костного обмена, разработаны новые режимы терапии с целью повышения приверженности больных лечению. В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения ОП, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение ОП позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента.

Лечение ОП направлено на:

• предотвращение новых переломов;
• замедление или прекращение потери костной массы (в идеале на ее прирост);
• уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;
• улучшение качества жизни пациента.

Немедикаментозное лечение

Цель немедикаментозного лечения – профилактика переломов путем предотвращения или замедления потери костной массы, поддержания прочности кости. Немедикаментозное лечение ОП включает регулярные физические нагрузки (силовые на фоне нагрузки спины, тренировка равновесия, но прыжки и бег противопоказаны), сбалансированное питание (употребление продуктов, богатых кальцием), отказ от курения и злоупотребления алкоголем, профилактика падений, поддержка спины (корсеты или ортезы), коррекция возможных вторичных причин ОП, обучающие программы.

К немедикаментозному лечению также относится прием препаратов кальция и витамина D. Указанные препараты используют для профилактики ОП и дополняют базовую терапию. Кальций активно участвует в физиологических процессах, протекающих в костной ткани, таких как минерализация и ремоделированиие. Согласно клиническим рекомендациям, адекватное потребление кальция с пищей способствует поддержанию МПК, замедляет возрастзависимую потерю костной массы, усиливает антирезорбтивный эффект половых стероидов, следовательно, должен являться важной составной частью лечения и профилактики ОП [6].

Витамин D наряду с кальцием необходим для профилактики и лечения ОП, важен для абсорбции кальция в кишечнике и минерализации костной ткани.

В многочисленных исследованиях доказана эффективность кальция при использовании в комбинации с витамином D для профилактики и лечения ОП [7, 8].

Медикаментозное лечение

Выделяют три вида лечебных мероприятий при ОП:

• Этиологическое лечение основного заболевания при вторичном ОП или отмена препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм костной ткани.
• Патогенетическая терапия – основа лечения ОП, направленного на изменение костного ремоделирования: подавление повышенной костной резорбции или стимуляцию костеобразования.
• Симптоматическая терапия направлена на купирование болевого синдрома.

Препараты для лечения ОП можно условно разделить на две группы: антирезорбтивные, которые преимущественно подавляют костную резорбцию, действуя на остеокласт, и анаболические, которые преимущественно усиливают костеобразование. Ввиду сопряженности костного обмена, как правило, при уменьшении костного разрушения снижается и костеобразование, а при увеличении костеобразования постепенно увеличивается костная резорбция [9].

На фоне возрастающей озабоченности безопасностью лечения ОП большое внимание уделяется оценке соотношения польза/риск, оценке результатов лечения и его побочных эффектов. Так в 2012, 2013 гг. Европейским медицинским агентством были введены ограничения на применение стронция ранелата. Этот препарат не рекомендован пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью, патологией периферических артерий, плохо контролируемой гипертензией и должен быть отменен при развитии сердечно-сосудистой патологии [10], что обусловлено повышением риска побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходимо отметить, что стронция ранелат противопоказан пациентам с тромбозами и тромбоэмболиями, в т.ч. в анамнезе, а также пациентам с факторами риска тромбообразования [11].

Важно отметить, что препараты кальцитонина лосося, которые применялись ранее, на сегодняшний день не используются для лечения ОП из-за низкой эффективности и повышения риска онкологических заболеваний.

В настоящее время «золотым» стандартом в медикаментозном лечении ОП, как первичного, так и вторичного, являются бисфосфонаты. История их применения насчитывает более десятка лет. Бисфосфонаты разработаны в начале XIX в., однако только в 1960 г. было проведено первое исследование их влияния на метаболизм костной ткани, с 1995 г. они включены в схемы лечения ОП [12–14].

Бисфосфонаты (БФ) – стабильные аналоги пирофосфата человека. Устойчивость к разрушению была достигнута благодаря замене атома кислорода в пирофосфате на атом углерода (P-C-P-связь). Благодаря P-C-P-связи БФ не имеют метаболитов в организме человека. Бисфосфонаты обладают высокой тропностью к костному гидроксиапатиту in vivo и in vitro. Однако в зависимости от строения боковой цепи их антирезорбтивные свойства значительно отличаются, определяя различные дозы и режимы введения. В настоящее время используются аминобисфосфонаты. Последние ингибируют фарнезилпирофосфатсинтазу в мевалонатном пути синтеза холестерина, изменяя модификацию ряда белков, необходимых для нормальной работы цитоскелета остеокласта [9].

При поступлении в организм БФ находятся в сыворотке крови в течение очень короткого периода времени, примерно 50% препарата поступают в гидроксиапатит, остальное выводится почками. Период полужизни в костной ткани может достигать 10 лет. Бисфосфонаты накаливаются в наиболее метаболически активной костной ткани, преимущественно в трабекулярной. При разрушении кости остеокластом бисфосфонат попадает внутрь клетки, значительно сокращая резорбтивную активность остеокласта, его продолжительность жизни, что в дальнейшем может приводить к апоптозу. Бисфосфонаты обладают протективным действием в отношении сосудистой стенки: подавляют захват липопротеидов низкой плотности, участвующих в развитии атеросклероза [15].

На сегодняшний день азотсодержащие БФ (алендронат, ибандронат) признаны одними из самых эффективных препаратов при ОП как у женщин, так и у мужчин [16].

Оценка эффективности лечения

Клиническая эффективность медикаментозной терапии ОП оценивается по снижению числа переломов и косвенно по ряду суррогатных критериев, таких как повышение МПК, определяемое с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA – dual-energy X-ray absorptiometry) через один–три года после начала терапии, но не чаще одного раза в год, а кроме того, анализируются маркеры костного ремоделирования.

Лечение признается эффективным, если МПК увеличилась или осталась на исходном уровне. Продолжающаяся потеря МПК, по результатам DXA, или новый перелом могут свидетельствовать о низкой приверженности пациента лечению.

Ибандронатовая кислота (ибандронат, Бонвива) относится к азотсодержащим БФ третьего поколения для лечения постменопаузального ОП (ПМОП). Препарат принимается перорально в дозе 150 мг один раз в месяц. Препарат выпускается также в виде раствора для внутривенных (в/в) инъекций, который вводится 1 раза в 3 месяца.

Ибандронат – высокоактивный азотсодержащий БФ, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Не нарушает минерализации костей при применении в дозах, более чем в 5000 раз превышающих дозы для лечения ОП, и не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.

Ибандронат дозозависимо тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в менопаузе снижает увеличенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к общему прогрессирующему увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена в моче и сыворотке крови, частоты переломов и увеличению МПК.

Как и другие БФ, ибандронат не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроната зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в участке кости не завершится процесс ремоделирования. Период полувыведения ибандроната из костей около года.

Клиническая эффективность ибандроната была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на МПК и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата.

Так, результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования MOBILE (The Monthly Oral iBandronate In LadiEs) показали, что МПК в поясничном отделе позвоночника у пациенток с ПМОП при введении ибандроната один раз в месяц повышается так же эффективно, как и при ежедневном приеме препарата в дозе 2,5 мг. В исследовании MOBILE участвовали 1609 женщин в возрасте 55–80 лет с ПМОП, рандомизированных в 4 группы: 2,5 мг ибандроната ежедневно, 50/50 мг (по 50 мг/сут 2 дня подряд), 100 мг внутрь 1 раз в месяц или 150 мг внутрь 1 раз в месяц. Через 2 года во всех группах было отмечено повышение МПК в поясничном отделе позвоночника, но наиболее выраженное – в группе лечения в дозе 150 мг/мес [17]. Прием 150 мг ибандроната один раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением МПК во всех точках обследования проксимального отдела бедренной кости (через два года, p