Эффективность и безопасность бисфосфонатов
Возможности терапии остеопороза бисфосфонатом алендронатом в практике врача первичного звена
Рассмотрены современные подходы к терапии остеопороза. Приводится патогенетическое обоснование применения бисфосфонатов, характеризующихся высокой эффективностью за счет снижения риска развития новых переломов, позитивного влияния на процессы костного рем
The modern approaches to the treatment of osteoporosis are considered. Pathogenic background for use of bisphosphonates is given. Bisphosphonates are characterized by high efficiency for reducing the risk of new fractures, positive influence on processes of bone remodeling and increase mineral density of bone tissue. They also have a good safety profile.
Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности костной ткани и повышение риска развития переломов при незначительной травме. ОП выявляется у 21% жительниц Европы в возрасте 50–84 лет [1] и у 33,8% городских российских женщин в возрасте 50 лет и старше [2]. Переломы при минимальной травме являются осложнениями этого заболевания и определяют его медико-социальное и экономическое значение. В Западной Европе у женщин в постменопаузе частота переломов только типичной для ОП локализации — проксимального отдела бедренной кости, дистального отдела предплечья и тел позвонков — составляет 40%, превышает заболеваемость раком молочной железы и близка к распространенности сердечно-сосудистой патологии [1]. Вследствие высокой частоты и тяжести осложнений — низкоэнергетических переломов, ОП по праву считается одной из важнейших проблем здравоохранения XXI века.
ОП — классическая мультидисциплинарная патология. Тем не менее в большинстве стран наблюдение основной массы больных ОП осуществляют врачи общей практики, которые при этом достаточно неплохо разбираются в проблеме. В Германии 82,7% семейных врачей хорошо ориентируются в вопросах диагностики и лечения ОП, 51,7% — знакомы с национальными клиническими рекомендациями по ОП, а 43% — постоянно используют их в своей клинической практике [3]. В Италии практически все семейные врачи занимаются ведением больных ОП, 83% — рутинно используют костную денситометрию в своей клинической практике, 53% — оценивают биохимические маркеры костного метаболизма [4]. В России также прослеживается тенденция к расширению сферы деятельности терапевтов и семейных врачей в оказании медицинской помощи больным ОП. В частности, врачам первичного звена рекомендуется реализовывать долгосрочное лечение ОП, назначенное врачом-специалистом (Приказ МЗ и СР РФ от 4 мая 2010 г. № 315 н). Однако пока терапевты и врачи общей практики не столь активно принимают участие в ведении больных ОП: анкетный опрос 503 врачей 17 специальностей, работающих в Московском регионе, показал, что лечением больных ОП по-прежнему занимаются преимущественно узкие специалисты: эндокринологи (89,3%), ревматологи (85,7%) и неврологи (60%) [5].
Одной из причин недостаточной активности врачей первичного звена в ведении больных ОП является низкий уровень знаний о методах диагностики и лечения этого заболевания [6]. Поэтому важное значение имеет информирование терапевтов и врачей общей практики о простых и эффективных методах лечения ОП и профилактики переломов, применимых на базе медицинских организаций первого уровня оказания медицинской помощи.
Патогенетическое обоснование применения бисфосфонатов в качестве препаратов первой линии лечения остеопороза
Для лечения ОП используется широкий арсенал современных лекарственных средств, основной целью назначения которых является снижение риска переломов: бисфосфонаты (алендронат, золедронат, ибандронат и ризедронат), деносумаб, терипаратид и стронция ранелат (вторая линия). Обязательным дополнением к патогенетической терапии ОП является нативный витамин D или его активные метаболиты, а также препараты кальция в случае недостаточного его потребления с пищей.
Бисфосфонаты — типичные представители класса антирезорбтивных средств лечения ОП, замедляющие активность резорбции костной ткани с помощью двух отдельных механизмов: физико-химического и клеточного. Физико-химический механизм реализуется посредствам связывания бисфосфонатов непосредственно с костным гидроксиапатитом, в результате чего замедляется перфорация трабекулярных пластин [7]. Благодаря действию бисфосфонатов уменьшается порозность кортикального вещества, распределение минералов в нем становится более равномерным, что сопровождается увеличением плотности кортикального костного слоя [8, 9]. Захват и распределение бисфосфонатов в компартментах костной ткани зависят от скорости костного обмена и особенностей ее аффинности. После того как пространство ремоделирования насыщается бисфосфонатами, их захват начинает зависеть от высвобождения бисфосфонатов из единиц ремоделирования, а также от образования новых базовых единиц ремоделирования. Удержанные в организме бисфосфонаты могут рециклироваться, то есть возвращаться в системный кровоток из резорбированной остеокластами поверхности кости. Такие молекулы бисфосфоната, высвобожденные из костной ткани, либо удаляются из организма через почки, либо присоединяются к другому участку кости. Непрерывное применение бисфосфонатов увеличивает «бисфосфонатную нагрузку» на кость, что объясняет уникальную особенность этого класса препаратов — сохранение клинического эффекта даже после отмены терапии [10].
Клеточный механизм действия бисфосфонатов основан на замедлении ремоделирования костной ткани и подавлении резорбтивной активности остеокластов. Зрелые активные остеокласты в зоне базовой единицы ремоделирования захватывают бисфосфонаты, которые, в свою очередь, ингибируют ключевой фермент синтеза мевалоновой кислоты — фарнезил пирофосфат-синтетазу. Нарушение этого метаболического пути вызывает в итоге подавление пренилирования специфических белков, необходимых для резорбционной активности остеокластов [11]. Ионы водорода и ферменты, которые остеокласты секретируют в пространство между собой и поверхностью кости, индуцируют резорбцию костной ткани. Бисфосфонаты блокируют эту секрецию, замедляя костную резорбцию, что в свою очередь находит отражение в уменьшении уровня маркеров костного ремоделирования [12].
Согласно рекомендациям Национальной группы по изучению остеопороза Великобритании (National Osteoporosis Guideline Group, NOGG) (2013), за счет оптимального соотношения эффективность/стоимость препаратами первой линии лечения ОП являются дженерические производные перорального бисфосфоната — алендроната [13, 14].
Краткосрочная и долгосрочная эффективность терапии алендронатом при первичном и вторичном остеопорозе
Эффективность применения алендроната для снижения риска переломов при ОП доказана в ряде крупных исследований. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании FIT принимали участие 2027 женщин в периоде постменопаузы, получавшие алендронат в суточной дозе 5 мг и 10 мг или плацебо в течение трех лет. Результаты исследования показали, что терапия алендронатом приводит к существенному снижению риска переломов как у пациенток с неосложненным ОП, так и у имеющих переломы в анамнезе. У пациенток с переломами позвонков, лечившихся алендронатом, в сравнении с получавшими плацебо, относительный риск (ОР) переломов проксимального отдела бедренной кости в среднем снизился на 51%, переломов позвоночника — на 55%, предплечья — на 48% [15]. ОР развития бессимптомных переломов позвонков, клинических переломов позвонков и непозвоночных переломов на фоне терапии алендронатом уменьшился соответственно на 48%, 30% и 27% в сравнении с плацебо. Уже в течение первых 12 месяцев лечения достоверно снижался риск переломов позвонков (на 59%), к 18-му месяцу лечения — риск клинических переломов (на 27%) и переломов бедренной кости (на 63%), к 24-му месяцу лечения — риск непозвоночных переломов (на 26%) [15].
Согласно данным исследования FIT, чтобы предотвратить один новый перелом, необходимо пролечить алендронатом 8 женщин в постменопаузе с остеопоротическим переломом в анамнезе или 29 пациенток с ОП без предшествующих переломов [15]. Для оценки влияния терапии алендронатом на риск первого перелома позвонка, пациентки с неосложненным ОП (без переломов позвонков в анамнезе) принимали препарат на протяжении еще одного года — общая длительность терапии, таким образом, составила 4 года. В итоге за это время снижение риска клинических переломов позвонков в сравнении с плацебо составило 36% (95% ДИ: 0,50–0,82), переломов позвонков, выявляемых только на рентгенограммах, — 44% (95% ДИ: 0,39–0,80) [16]. На фоне лечения алендронатом риск первого перелома позвонка существенно снижался даже у пациенток с остеопенией, однако для предотвращения одного перелома требуется пролечить 59 таких больных, против 35 пациенток с ОП [17]. Четырехлетний прием алендроната у пациенток с ОП ассоциировался также со снижением на 56% риска перелома бедренной кости [16, 18].
Продолжением исследования FIT стало исследование FLEX, целью которого была оценка степени прироста минеральной плотности кости (МПК) у больных, принимавших алендронат в течение 10 лет, в сравнении с пациентками, переведенными на плацебо спустя первые 5 лет активной терапии алендронатом [19]. Через 10 лет наблюдения у пациенток, принимавших последние 5 лет плацебо, отмечено снижение МПК в общем показателе бедра на 2,4% (95% ДИ: (–2,9)–(–1,8)%; р
Л. А. Марченкова, кандидат медицинских наук
ФГБУ РНЦ МРиК МЗ РФ, Москва
Применение бисфосфонатов при остеопорозе: механизм действия, эффективность, безопасность
Из этой статьи вы узнаете: насколько эффективны бисфосфонаты для лечения остеопороза, когда их назначают, как они действуют, насколько результативны и безопасны. Краткая инструкция по применению. Названия популярных медицинских препаратов.
Автор статьи: Стоянова Виктория , врач 2 категории, заведующая лабораторией в лечебно-диагностическом центре (2015–2016 гг.).
Бисфосфонаты – негормональные лекарства, используемые для лечения остеопороза (разрежения костной ткани). Считаются одними из самых эффективных медикаментов, так называемый «золотой стандарт» для восстановления костей, сдерживающие их разрушение и способствующие быстрой регенерации и уплотнению.
Препарат Фосамакс – представитель группы бисфосфонатов
Бисфосфонаты чаще назначают больным, имеющим склонность к остеопорозу:
- по физиологическим причинам (климакс, пожилой возраст);
- по наличию болезней (тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, нарушения обмена);
- из-за использования медикаментов (глюкокортикостероидов, противоопухолевая терапия при онкопатологиях).
Препараты успешно используются для устранения патологических структурных изменений костей, например, при болезни Педжета. Согласно официальным исследованиям, применение бисфосфонатов минимизирует вероятность развития остеопороза, переломов, деформации костей и позвоночника ровно вполовину (на 50%).
Преимущества бисфосфонатов | Их недостатки | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Названия лекарственных средств | Краткая характеристика | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Названия лекарств | Краткая характеристика | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Название и страна-производитель | Форма и кол-во | Средняя стоимость (руб. на конец 2018) |
---|---|---|
Алендронаты | ||
Фороза (Словения) | таблетки по 70 мг (4 шт) | 600 |
Фосамакс (Голландия) | 500 | |
Осталон (Венгрия) | ||
Алендронат (Россия) | 350 | |
Ибандронаты | ||
Бонвива (Швейцария) | таблетка на 150 мг (1 шт) | 1200 |
раствор для в/в введ. в виде готового шприца 3 мл (1 шт) | 5000 | |
Бондронат (Швейцария) | таблетки по 50 мг (28 шт) | 13500 |
флакон с концетратом д/и 2 мл (1 шт) | 5000 | |
— 6 мл (1 шт) | 12000 | |
Золедронаты | ||
Акласта (Швейцария) | раствор д/и 50 мкг (1 шт) | 17000 |
Зомета (Швейцария) | раствор д/и 4 мг (1 шт) | 11500 |
Резорба (Россия) | лиофилизат для пригот. раствора д/и 4 мг (1 шт) | 6000 |
Резокластин (Россия) | концентрат для пригот. раствора д/и 5 мг (1 шт) | 10500 |
Эффективность и безопасность бисфосфонатов
Согласно мета-анализам клинических исследований алендронат и золедроновая кислота доказанно снижают частоту переломов костей позвоночника, бедра или запястьев по сравнению с плацебо у женжин с остеопорозом в постменопаузе. Использование данных ЛС на фоне приема стероидов для профилактики переломов позвоночника и шейки бедра также оправдано, однако в отношении костных структур другой локализции качество доказательств эффективности оставляет желать лучшего.
Назначаются только по строгим показаниям и противопоказаны беременным и при ГВ (категория FDA — D), имеют довольно внушительный спектр побочных эффектов и ограничений при которых необходима коррекция дозы, но обычно хорошо переносятся.
Самый серьезный побочный эффект — остеонекроз челюсти (ОЧ), очень редко возникающий при профилактическом лечении остеопороза (приблизительно 1:100 000), но наблюдается на порядок чаще при лечении онкологических поражениях костей (
10%), когда используются высокие дозы бисфосфонатов. Причины и патофизиология ОЧ до сих пор не ясны, равно как в настоящее время нет и доказательных профилактических методов для предупреждения. В некоторых источниках приводится как факторы риска: плохое состояние зубов, инвазивная стоматологическая хирургия во время лечения, одновременный прием кортикостероидов. Важно обеспечить необходимый уровень гигиены полости рта до лечения и систематический контроль в процессе, поскольку при своевременной диагностике ОЧ результаты его лечения благоприятны.
Препараты кальцитонина
Кальцитонин (тиреокальцитонин) представляет собой гормон, который в норме вырабатывается щитовидной железой. Необходим прежде всего в кальциево-фосфорном обмене и балансе остеокластов и остеобластов — клеток костной ткани, которые участвуют в ее формировании и растворении соответственно. Кальцитонин является мощным ингибитором остеокластической активности, таким образом замедляя потерю костной ткани.
При назначении пациентам с остеопорозом кальцитонин вызывает умеренное увеличение массы кости. Однако принадлежность это синтетическим гормонам делает невозможным использование пероральных форм, поэтому его используют либо в винъекциях, либо в виде назального спрея. Обе эти формы обладают преимуществами и недостатками: спрей более удобен в применении, но может вызывать побочные эффекты в виде носового кровотечения, ринита или синусита, что требует постоянного контроля и осмотра слизистых у отоларинголога.
В России известен под торговыми названиями Вепрена (спрей назальный) и швейцарский Миакальцик (раствор д/и, 5 ампул).
Препараты деносумаба
Это относительльно новая группа препаратов, которые были одобрены для применения в США с 2010 г и годом позже в Европе. Также отностится к классу антирезорбентами, поскольку как и в случае с бисфосфонатами нацелены на подавление функции остеокластов и ингибируют резорбцию кости, профиль безопасности сходен. Применяется подкожно 2 раза в год. До сих пор не было подтверждено существенного превосходства деносумаба в снижении риска разрушения, однако можно выделить отдельные плюсы и минусы.
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты – это химически стабилизированные аналоги пирофосфатов, которые используются в медицине для ингибирования разрушения костных структур во время лечения остеопороза и других заболеваний опорно-двигательного аппарата [1]. Открыты данные вещества были ещё в XIX веке, хотя в медицинских целях их начали активно использовать только в 90-е годы XX столетия [2]. Но не смотря на то, что это относительно новые препараты, они являются средствами первой помощи при таких заболеваниях, как остеопороз, болезнь Педжета, множественная миелома и гиперкальциемия, а так же используются при образовании злокачественных метастазов в костной ткани [3]. Бисфосфонаты обладают сродством с минеральными веществами в костной ткани, что и позволяет им легко депонироваться по всей площади скелета.
На сегодняшний день уже существует несколько поколений бисфосфонатов, которые отличаются между собой азотосодержащей боковой цепочкой, присутствующей у бисфосфонатов второго и третьего поколений [2]. К бисфосфонатам первого поколения относятся: этидронат, клодронат динатрий и тилудронат. К бисфосфонатам второго и третьего поколения относятся: алендронат, ризедронат, ибандронат, памидронат, и золедронат. Наличие или отсутствие азотосодержащей боковой цепочки определяет механизм воздействия вещества на апоптоз остеобластов [4], [5], [6]. Но не в зависимости от механизма воздействия, они все предотвращают костную резорбцию [1], [7], [8]. Результата удается добиться за 3 месяца терапии бисфосфонатами, но не смотря на то, что период их полураспада может достигать 10 лет [9], прекращать сразу терапию не рекомендуется [10], [11], поэтому обычно она длится дольше, при этом следует учесть, что инъекционные препараты выводятся быстрее [3].
Тем не менее, в связи с неудобствами приема бисфосфонатов часто применяются инъекционные препараты [12]. Принимать пероральную форму бисфосфонатов необходимо через 2 часа после еды и как минимум за 30 минут до, при этом, после их приема нужно оставаться в вертикальном положении не менее 30 минут. В связи с этим, препараты, которые нужно было принимать ежедневно, вызывали трудности, но появление лекарственных средств, которые можно принимать раз в неделю или даже в месяц, позволило приобщиться к терапии бисфосфонатами гораздо большему числу нуждающихся [13], [14]. И именно в связи с этой их широкой доступностью необходимо разобраться в том, кому они могут помочь, и что нужно делать для того, чтобы их применение было эффективным и безопасным.
Применение бисфосфонатов
Препараты: исследования показывают, что принимать бисфосфонаты наиболее эффективно и безопасно на постоянной основе длительное время [15], [16], поэтому необходимо подбирать такие препараты, которые не будут вызывать у пациента дискомфорта. Оптимальное время приема бисфосфонатов растягивается на года. Например, проводили исследование, в котором пациенты 5 лет принимали алендронат, затем ещё 5 лет часть принимала алендронат, а другая часть плацебо, и группа, принимавшая алендронат, получила более высокие результаты [17], [18]. И, тем не менее, хомтя выгоды от применения бисфосфонатов намного превосходят риски возникновения побочных эффектов, после 3-5 лет приема следует пересмотреть необходимость дальнейшей терапии [19].
Одним из наиболее популярных и доступных бисфосфонатов является алендронат [3]. Он и ризедронат продемонстрировали одни из самых высоких результатов среди бисфосфонатов, принимаемых орально, в плане предотвращения повреждений позвоночника [20], [21] и тазобедренного сустава [22]. Так же эти препараты были эффективны в предотвращении потери роста у женщин в период постменопаузы и прогрессировании позвоночных деформаций [23]. Безопасными дозировками алендроната являются 10мг в сутки на протяжении 10 лет [17]. Тем не менее, перед их применением следует проконсультироваться с врачом, и если лечение человек проходит не в элитной частной клинике, то желательно не с одним. Но, в любом случае, результативность терапии зависит не только от бисфосфонатов!
Синергисты: могут отличаться в зависимости от того, какое именно заболевание и кто лечит, но во всех случаях необходимо получать достаточно витамина D и кальция [3]. Нормой уровня витамина D в крови считается 75-374нг/мл [24], при этом, имейте в виду, что у избытка витамина D не меньше побочных эффектов, чем при его недостатке. Кальция рекомендуется употреблять в сутки мужчинам и женщинам до 50 лет по 1000мг, а старше 50 лет по 1500мг, при этом, женщинам, принимающим гормональную терапию, рекомендуется употреблять 1000мг в любом возрасте [25]. Все остальные дополнительные препараты зависят от вида принимаемого бисфосфоната и того заболевания, которое им пытаются устранить.
Когда применяют бисфосфонаты
Остеопороз – это заболевание, которое наиболее часто становится причиной приема бисфосфонатов [3]. Связано это с тем, что остеопороз нарушает баланс активности остеобластов и остеокластов, вследствие чего происходит разрушение костных структур, а бисфосфонаты подавляют активность остеокластов, замедляя резорбцию костей. Причин развития остеопороза может быть несколько, и основными из них являются: гормональные, ятрогенные, физические и генетические. Хотя в основном исследования влияния бисфосфонатов на «гормональный остеопороз» проводились на женщинах в период постменопаузы, результаты исследований на мужчинах давали схожий результат [26], [27]. Синергистами во время терапии могут быть паратиреоидный человеческий гормон или его фрагмент терипаратид [28], [29], а женщины могут совмещать бисфосфонаты ещё и с заместительной гормональной терапией эстрогеном [30], [31].
Долгосрочная терапия глюкокортикоидными гормонами так же может стать причиной развития остеопороза [32], и множественные исследования показывают, что бисфосфонаты могут этому воспрепятствовать [3]. Например, весьма эффективным себя показал ежедневный прием алендроната в дозировках 7,5мг [33], как и памидроната или инбандроната [34], [35]. Так же причиной потери костной ткани может стать постельный режим или малоподвижный образ жизни, и алендронат [36] или памидронат [37] могут быть эффективны и в этом случае. Другой физической причиной потери костной ткани может быть протезирование, вследствие которого происходит не обобщенная , а локальная потеря костной массы, но бисфосфонаты эффективны и в этом случае [38], [39].
Болезнь Педжета – это хроническое заболевание, которое характеризуется локализированным нарушением структуры одной или нескольких костей, в которых ускорена резорбция тканей из-за активности остеокластов [40]. И применение бисфосфонатов для лечения болезни Педжета одобрено американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, как в форме алендроната [41] или памидроната [42], так и в инъекционных формах памидроната [43] или золедроновой кислоты [44].
Онкологические заболевания: скелет является наиболее распространенным местом метастазирования, что часто приводит к гиперкальциемии, тяжелой боли в костях, скелетным разрушениям, и патологическим переломам [3]. И применение бисфосфонатов способно замедлить разрушение костной ткани при раке груди [45], [46], [47], [48], раке простаты [49], [50], [51], [52], а так же множественной миеломы [53], [54]. Но следует заметить, что применение бисфосфонатов во время онкологических заболеваний имеет смысл только в случае поражения костной ткани, или, во всяком случае, мы не смогли найти клинических испытаний, в которых было бы доказано обратное.
Побочные эффекты бисфосфонатов
Одним из наиболее распространенных побочных эффектов бисфосфонатов является некроз челюсти [3], вероятность чего можно снизить, принимая пероральную форму препаратов [55], и именно этот побочный эффект лежит в основе запрета на удаление зубов или других хирургических вмешательств в полость рта во время терапии бисфосфонатами. Другим распространенным побочным эффектом является гипокальциемия [56], [57], поэтому важно оптимизировать прием витамина D и кальция. Около 10-30% пациентов, получающих бисфосфонаты, первое время могут страдать от острых воспалительных реакций, в том числе, воспаления глаз, но, к счастью, они со временем проходят [3]. Есть и другие редкие побочки, например, мышечная боль, раздражение ЖКТ, ухудшение функции почек и прочие, поэтому перед приемом бисфосфонатов обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Заключение: бисфосфонаты являются эффективным и безопасным средством борьбы с разрушением костных структур. У препарата могут быть побочные эффекты, но преимущества его применения превышают возможные риски. Во всяком случае, если нет никаких индивидуальных противопоказаний, то более надежного средства на данный момент не существует [58], [59].
Долгосрочная терапия бисфосфонатами. Вопросы эффективности и безопасности
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Акласта, остеопороз, бисфосфонаты, osteoporosis, bisphosphonates, adverse events, treatment duration
Одним из самых распространенных хронических прогрессирующих заболеваний скелета является остеопороз. Следует помнить, что в первую очередь лечение остеопороза направлено на предупреждение переломов. Однако очень часто в широкой клинической практике эффективность противоостеопоротической терапии оценивается по приросту костной массы, выявляемому при повторных денситометрических обследованиях.
В настоящее время для лечения остеопороза применяются лекарственные средства с доказанным в ходе клинических исследований противопереломным действием, но в полной мере эффект этих препаратов реализуется только при условии тщательного соблюдения рекомендаций по их приему. Известно, что остеопороз входит в один ряд со многими другими хроническими заболеваниями, для которых недостаточное выполнение рекомендаций по лечению или его преждевременное прерывание является «мировой проблемой огромной значимости». В отчете Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), посвященном лечению хронических заболеваний, указано, что пациенты тщательно выполняют врачебные рекомендации в течение длительного времени не более чем в 50% случаев [1]. Проведенное нами одногодичное исследование по изучению приема противоостеопоротических препаратов людьми, у которых произошел остеопоротический перелом, показало, что только 42% лиц принимали препараты в течение всего года наблюдения [2]. Недостаточная приверженность лечению, снижая эффективность противоостеопоротических препаратов, сводит к минимуму все усилия, направленные на профилактику возникновения остеопоротических переломов. Например, в исследовании, проведенном J.R. Curtis и соавт., было показано, что у больных, принимавших менее 50% рекомендованной курсовой дозы, по сравнению с пациентами, у которых комплаентность достигала 90%, риск переломов возрастал на 40% [3].
Место бисфосфонатов в лечении остеопороза
Одними из первых препаратов для лечения остеопороза во всем мире стали применяться бисфосфонаты (БФ). Структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу в организме человека. Благодаря этому свойству БФ удалось увеличить интервалы между повторными введениями препаратов данной группы от однократного ежедневного перорального приема до однократного ежегодного внутривенного введения. На сегодняшний день имеются неоспоримые доказательства эффективности БФ при долгосрочном непрерывном лечении в течение от 3 до 10 лет независимо от способа введения препарата. Например, внутривенные инфузии золедроновой кислоты один раз в год не уступают по своей эффективности более частому использованию других БФ. Так, трехлетнее лечение этим препаратом привело к снижению риска переломов позвонков на 70% по сравнению с плацебо и было сопоставимо с таковым после 1-го и 2-го года исследования (60 и 71% соответственно, р -2,0 SD, не имеющие переломов позвонков, могут не продолжать лечение. Авторы отмечают, что эти рекомендации могут оказаться препаратспецифичными, а значит, необходимо провести аналогичные исследования с использованием других БФ – ризедроната, ибандроната, для которых данных по влиянию на риск переломов после отмены не было получено [24].
Другая группа авторов в 2013 г. модифицировала рекомендации по «лекарственным каникулам» в зависимости от категории риска, к которой можно отнести пациента [21]. Так, высокий риск отмечается при Т-критерии ≤ 2,5 SD в проксимальном отделе бедра, наличии в анамнезе перелома бедра или позвонка или при продолжающейся терапии высокими дозами глюкокортикостероидов – такие пациенты должны продолжать лечение БФ с периодической переоценкой необходимости в нем. Пациенты со средним риском (Т-критерий > -2,5 SD в бедре на фоне терапии БФ, отсутствуют предшествующие переломы бедра или позвонков) после 3–5 лет лечения могут уйти на «лекарственные каникулы», но решение должно быть индивидуальным в каждом конкретном случае. Пациенты, относящиеся к категории низкого риска (без переломов в анамнезе, МПК при назначении терапии БФ была > -2,5 SD), могут прекратить прием препарата и возобновить его при появлении показаний для лечения.
Очевидно, что, учитывая потенциальный кумулятивный риск, следует проявлять осторожность в переключении лечения с БФ на другие антирезорбтивные препараты [25].
Бисфосфонаты являются препаратами первой линии в терапии остеопороза, а их применение позволяет существенно снизить риск переломов. При этом серьезные нежелательные побочные эффекты на фоне терапии БФ возникают очень редко.
Проведение «лекарственных каникул» у пожилых пациентов позволяет уменьшить количество получаемых препаратов без увеличения риска развития осложнений остеопороза. Однако следует помнить, что такие пациенты нуждаются в проспективном контроле с оценкой риска остеопоротических переломов для своевременного возобновления лечения.
Эффективность и безопасность бисфосфонатов
Остеопороз (ОП) – распространенное неинфекционное заболевание, грозным осложнением которого могут быть переломы, приводящие к инвалидизации, существенному снижению качества жизни, высокой смертности. В статье представлены данные международных клинических исследований эффективности и переносимости азотсодержащих бисфосфонатов третьего поколения
ибандроната (Бонвива) пациентками с ОП. Рассмотрен современный комплексный подход к лечению ОП, как медикаментозные, так и немедикаментозные методы лечения, а также способы оценки клинической эффективности медикаментозной терапии ОП.
Остеопороз (ОП) – распространенное инвалидизирующее заболевание [1]. Актуальность проблемы ОП на современном этапе вызвана социальными и экономическими последствиями переломов. В связи со старением населения распространенность ОП будет увеличиваться и может приобретать глобальный характер, поскольку данное заболевание развивается преимущественно у лиц старшего возраста.
ОП, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), – системное заболевание скелета с характерным снижением костной массы и изменениями микроархитектоники костной ткани, приводящими к повышенной хрупкости кости и переломам [2].
Эпидемический характер ОП, длительное бессимптомное течение, а также его последствия (переломы, которые могут приводить к инвалидизации) делают ОП социально значимым заболеванием, требующим ранней диагностики, активного лечения и профилактики.
Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах, свидетельствуют о высокой заболеваемости ОП. Частота ОП увеличивается с возрастом [3]. В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше ОП выявляется у 34% женщин и 27% мужчин, а частота остеопении составляет 43 и 44% соответственно.
ОП страдают около 14 млн человек и еще 20 млн имеют остеопению [4]. Исходя из темпов роста населения и увеличения продолжительности жизни, можно ожидать, что к 2025 г. число больных ОП составит 6,3 млн [5].
В зависимости от причин, приводящих к ОП, различают первичный и вторичный ОП. Первичный ОП занимает 95% в структуре ОП у женщин (постменопаузальный ОП) и 80% в структуре ОП у мужчин (в основном у лиц старше 50 лет). К первичному ОП также относятся идиопатический и ювенильный ОП, которые развиваются у женщин до менопаузы, у молодых мужчин и детей. Идиопатические и ювенильные формы ОП встречаются крайне редко.
Состояние костной массы отражает показатель «минеральная плотность кости» (МПК). Низкая МПК в пожилом возрасте может быть следствием как недостаточного набора пика костной массы в юности, так и ускоренной ее потери в более поздние возрастные периоды. С 35–40 лет начинается возрастная физиологическая потеря костной массы. Примерно 70–80% набора пика костной массы генетически обусловлены.
За последние 10–15 лет в мире достигнуты значительные успехи в лечении ОП. Появились новые лекарственные средства, влияющие на различные звенья костного обмена, разработаны новые режимы терапии с целью повышения приверженности больных лечению. В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения ОП, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение ОП позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента.
Лечение ОП направлено на:
- предотвращение новых переломов;
- замедление или прекращение потери костной массы (в идеале на ее прирост);
- уменьшение болевого синдрома, расширение двигательной активности;
- улучшение качества жизни пациента.
Немедикаментозное лечение
Цель немедикаментозного лечения – профилактика переломов путем предотвращения или замедления потери костной массы, поддержания прочности кости. Немедикаментозное лечение ОП включает регулярные физические нагрузки (силовые на фоне нагрузки спины, тренировка равновесия, но прыжки и бег противопоказаны), сбалансированное питание (употребление продуктов, богатых кальцием), отказ от курения и злоупотребления алкоголем, профилактика падений, поддержка спины (корсеты или ортезы), коррекция возможных вторичных причин ОП, обучающие программы.
К немедикаментозному лечению также относится прием препаратов кальция и витамина D. Указанные препараты используют для профилактики ОП и дополняют базовую терапию. Кальций активно участвует в физиологических процессах, протекающих в костной ткани, таких как минерализация и ремоделированиие. Согласно клиническим рекомендациям, адекватное потребление кальция с пищей способствует поддержанию МПК, замедляет возрастзависимую потерю костной массы, усиливает антирезорбтивный эффект половых стероидов, следовательно, должен являться важной составной частью лечения и профилактики ОП [6].
Витамин D наряду с кальцием необходим для профилактики и лечения ОП, важен для абсорбции кальция в кишечнике и минерализации костной ткани.
В многочисленных исследованиях доказана эффективность кальция при использовании в комбинации с витамином D для профилактики и лечения ОП [7, 8].
Медикаментозное лечение
Выделяют три вида лечебных мероприятий при ОП:
- Этиологическое лечение основного заболевания при вторичном ОП или отмена препаратов, отрицательно влияющих на метаболизм костной ткани.
- Патогенетическая терапия – основа лечения ОП, направленного на изменение костного ремоделирования: подавление повышенной костной резорбции или стимуляцию костеобразования.
- Симптоматическая терапия направлена на купирование болевого синдрома.
Препараты для лечения ОП можно условно разделить на две группы: антирезорбтивные, которые преимущественно подавляют костную резорбцию, действуя на остеокласт, и анаболические, которые преимущественно усиливают костеобразование. Ввиду сопряженности костного обмена, как правило, при уменьшении костного разрушения снижается и костеобразование, а при увеличении костеобразования постепенно увеличивается костная резорбция [9].
На фоне возрастающей озабоченности безопасностью лечения ОП большое внимание уделяется оценке соотношения польза/риск, оценке результатов лечения и его побочных эффектов. Так в 2012, 2013 гг. Европейским медицинским агентством были введены ограничения на применение стронция ранелата. Этот препарат не рекомендован пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью, патологией периферических артерий, плохо контролируемой гипертензией и должен быть отменен при развитии сердечно-сосудистой патологии [10], что обусловлено повышением риска побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходимо отметить, что стронция ранелат противопоказан пациентам с тромбозами и тромбоэмболиями, в т.ч. в анамнезе, а также пациентам с факторами риска тромбообразования [11].
Важно отметить, что препараты кальцитонина лосося, которые применялись ранее, на сегодняшний день не используются для лечения ОП из-за низкой эффективности и повышения риска онкологических заболеваний.
В настоящее время «золотым» стандартом в медикаментозном лечении ОП, как первичного, так и вторичного, являются бисфосфонаты. История их применения насчитывает более десятка лет. Бисфосфонаты разработаны в начале XIX в., однако только в 1960 г. было проведено первое исследование их влияния на метаболизм костной ткани, с 1995 г. они включены в схемы лечения ОП [12–14].
Бисфосфонаты (БФ) – стабильные аналоги пирофосфата человека. Устойчивость к разрушению была достигнута благодаря замене атома кислорода в пирофосфате на атом углерода (P-C-P-связь). Благодаря P-C-P-связи БФ не имеют метаболитов в организме человека. Бисфосфонаты обладают высокой тропностью к костному гидроксиапатиту in vivo и in vitro. Однако в зависимости от строения боковой цепи их антирезорбтивные свойства значительно отличаются, определяя различные дозы и режимы введения. В настоящее время используются аминобисфосфонаты. Последние ингибируют фарнезилпирофосфатсинтазу в мевалонатном пути синтеза холестерина, изменяя модификацию ряда белков, необходимых для нормальной работы цитоскелета остеокласта [9].
При поступлении в организм БФ находятся в сыворотке крови в течение очень короткого периода времени, примерно 50% препарата поступают в гидроксиапатит, остальное выводится почками. Период полужизни в костной ткани может достигать 10 лет. Бисфосфонаты накаливаются в наиболее метаболически активной костной ткани, преимущественно в трабекулярной. При разрушении кости остеокластом бисфосфонат попадает внутрь клетки, значительно сокращая резорбтивную активность остеокласта, его продолжительность жизни, что в дальнейшем может приводить к апоптозу. Бисфосфонаты обладают протективным действием в отношении сосудистой стенки: подавляют захват липопротеидов низкой плотности, участвующих в развитии атеросклероза [15].
На сегодняшний день азотсодержащие БФ (алендронат, ибандронат) признаны одними из самых эффективных препаратов при ОП как у женщин, так и у мужчин [16].
Оценка эффективности лечения
Клиническая эффективность медикаментозной терапии ОП оценивается по снижению числа переломов и косвенно по ряду суррогатных критериев, таких как повышение МПК, определяемое с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA – dual-energy X-ray absorptiometry) через один–три года после начала терапии, но не чаще одного раза в год, а кроме того, анализируются маркеры костного ремоделирования.
Лечение признается эффективным, если МПК увеличилась или осталась на исходном уровне. Продолжающаяся потеря МПК, по результатам DXA, или новый перелом могут свидетельствовать о низкой приверженности пациента лечению.
Ибандронатовая кислота (ибандронат, Бонвива) относится к азотсодержащим БФ третьего поколения для лечения постменопаузального ОП (ПМОП). Препарат принимается перорально в дозе 150 мг один раз в месяц. Препарат выпускается также в виде раствора для внутривенных (в/в) инъекций, который вводится 1 раза в 3 месяца.
Ибандронат – высокоактивный азотсодержащий БФ, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Не нарушает минерализации костей при применении в дозах, более чем в 5000 раз превышающих дозы для лечения ОП, и не влияет на процесс пополнения пула остеокластов. Селективное действие ибандроновой кислоты на костную ткань обусловлено ее высоким сродством к гидроксиапатиту, составляющему минеральный матрикс кости.
Ибандронат дозозависимо тормозит костную резорбцию и не оказывает прямого влияния на формирование костной ткани. У женщин в менопаузе снижает увеличенную скорость обновления костной ткани до уровня репродуктивного возраста, что приводит к общему прогрессирующему увеличению костной массы, снижению показателей расщепления костного коллагена в моче и сыворотке крови, частоты переломов и увеличению МПК.
Как и другие БФ, ибандронат не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроната зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в участке кости не завершится процесс ремоделирования. Период полувыведения ибандроната из костей около года.
Клиническая эффективность ибандроната была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на МПК и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата.
Так, результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования MOBILE (The Monthly Oral iBandronate In LadiEs) показали, что МПК в поясничном отделе позвоночника у пациенток с ПМОП при введении ибандроната один раз в месяц повышается так же эффективно, как и при ежедневном приеме препарата в дозе 2,5 мг. В исследовании MOBILE участвовали 1609 женщин в возрасте 55–80 лет с ПМОП, рандомизированных в 4 группы: 2,5 мг ибандроната ежедневно, 50/50 мг (по 50 мг/сут 2 дня подряд), 100 мг внутрь 1 раз в месяц или 150 мг внутрь 1 раз в месяц. Через 2 года во всех группах было отмечено повышение МПК в поясничном отделе позвоночника, но наиболее выраженное – в группе лечения в дозе 150 мг/мес [17]. Прием 150 мг ибандроната один раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением МПК во всех точках обследования проксимального отдела бедренной кости (через два года, p
Adblockdetector