1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Фармакодинамические и фармакокинетические свойства

В. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ

1. СВОЙСТВА ВЕЩЕСТВ

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят прежде всего от их химического строения. Вещества сходной химической структуры (например, барбитураты, бензодиазепины) оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие. Несомненное значение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, полярность, степень ионизации).

Действие каждого лекарственного вещества зависит от его дозы или концентрации. При увеличении дозы действие вещества усиливается. При арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет чаще всего гиперболический характер. При использовании логарифмической шкалы доз характерна S-образная зависимость доза-эффект.

Сравнивая дозы, в которых 2 вещества вызывают эффект одинаковой величины, судят об их активности. Обычно сравнивают дозы 50% эффекта. Так, если такая доза вещества А в 2 раза меньше, чем вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза активнее вещества Б.

Кроме того, выделяют понятие «эффективность» лекарственных веществ, о которой судят по величине максимального эффекта. Так, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эффект вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б.

Выделяют пороговые, или минимальные действующие, дозы, средние и высшие терапевтические дозы. Диапазон терапевтических доз от минимальной до высшей определяют термином «широта терапевтического действия» (терапевтическая широта). В более высоких дозах вещества вызывают токсические эффекты; такие дозы называют токсическими.

2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА

Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от пола, возраста, массы тела, индивидуальной чувствительности, функциональных и патологических состояний человека, которому эти вещества назначают.

Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к действию большинства веществ, так как мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени.

Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах по сравнению со взрослыми. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела меньше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим веществам (например, к морфину, неостигмина метилсульфату) дети более чувствительны, чем взрослые. С возрастом чувствительность организма к разным лекарственным веществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчитывать дозу лекарственного вещества для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микросомальных ферментов печени, замедляется выведение многих веществ почками. Поэтому при назначении лекарств пожилым людям дозы препаратов, угнетающих центральную нервную систему — ЦНС (снотворные, нейролептики, препараты группы морфина и др.), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств рекомендуют уменьшать до 1/2 от доз для лиц среднего возраста. Дозы других ядовитых и сильнодействующих веществ уменьшают до 2/3 от доз для лиц среднего возраста. Антибиотики, сульфаниламиды, витаминные препараты назначают взрослым в дозах, не зависящих от возраста.

Фармакокинетика и фармакодинамика веществ в определенной степени зависят от массы тела. В целом, чем больше масса тела, тем больше должна быть доза вещества. В отдельных случаях для более точного дозирования дозы веществ рассчитывают на 1 кг массы тела больного.

Возможны различия в индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам. Так, миорелаксант суксаметония йодид (Дитилин ♠ ) действует обычно 5-10 мин, а у некоторых больных — 5-6 ч; противомалярийное средство примахин у ряда больных может вызывать разрушение эритроцитов (гемолиз) и т.д. Такого рода необычные реакции, как правило, связаны с генетической недостаточностью тех или иных ферментов и обозначаются термином «идиосинкразия».

Действие лекарственных веществ может зависеть от функционального состояния организма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия сильнее действуют на фоне угнетения соответствующей функции, угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения.

Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических состояниях. Например, ацетилсалициловая кислота (Аспирин ♠ ) снижает только повышенную температуру тела, сердечные гликозиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности. Патологические состояния могут изменять действие веществ. Так, при заболеваниях печени удлиняется действие веществ, которые инактивируются в печени, в очаге воспаления резко ослабляется действие местно-анестезирующих средств.

3. ПОРЯДОК НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

Выраженность действия ряда лекарственных веществ может зависеть от времени суток, что связано с циклическими изменениями продукции ферментов или других эндогенных веществ. Выявлены циркадианные (околосуточные — 22-26 ч) ритмы действия многих веществ. Так, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, наркотические анальгетики — в 16 ч и т.п.

При повторных введениях действие лекарственных веществ может ослабляться, поэтому, для того чтобы получить прежний эффект, приходится увеличивать дозу. Такое явление обозначают термином «привыкание» (толерантность).

Если вещество медленно выводится из организма, то при повторных его введениях действие может усиливаться за счет накопления вещества в организме (материальная кумуляция).

При повторном введении некоторых веществ, вызывающих необычно приятные ощущения (морфин, кокаин и др.), у предрасположенных лиц возникает сильное стремление к повторным приемам препарата — лекарственная зависимость, которая усугубляется тем, что при отмене препарата возникают тягостные ощущения, обозначаемые термином «абстиненция». При лекарственной зависимости к морфину (морфинизм) абстиненция проявляется сильными мышечными болями, нарушениями функций ЦНС, сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения и др.

При комбинированном применении 2 лекарственных веществ или более их действие может усиливаться или ослабляться. Простое суммирование эффектов 2 одинаково действующих веществ обозначают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие другого вещества, это называют потенцированием. Ослабление действия веществ при их совместном применении обозначают как антагонизм.

4. ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Практически все лекарственные средства в терапевтических дозах одновременно с желаемым, полезным действием оказывают нежелательное, а иногда и опасное действие. Нежелательное действие лекарственных веществ при их применении в терапевтических дозах называют побочным. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.

Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого лекарственного вещества, усиливаются при увеличении дозы и устраняются специфическими антагонистами.

Аллергические реакции сходны у всех лекарственных средств, мало зависят от дозы (могут возникать при малых дозах), ослабляются противоаллергическими средствами.

По тяжести течения аллергические реакции делят на легкие (кожный зуд, крапивница), средней тяжести (отек Квинке, сывороточная болезнь) и тяжелые (анафилактический шок).

Особыми видами побочного действия являются нарушения развития эмбриона или плода при назначении лекарственных средств беременным. Некоторые лекарственные средства при назначении в первые 12 недель беременности способны вызывать нарушения развития эмбриона, которые проявляются затем в форме врожденных уродств, — тератогенное действие. Нежелательное действие на эмбрион, не приводящее к развитию уродств, обозначают как эмбриотоксическое действие. В более поздние сроки беременности возможно неблагоприятное влияние на плод — фетотоксическое действие.

При дозах, превышающих терапевтические (токсические дозы), неблагоприятное действие лекарственных веществ обозначают как токсическое действие. Это могут быть тяжелые нарушения функции почек, печени, системы крови, ЦНС, пищеварения и др.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Для студентов недели бывают четные, нечетные и зачетные. 9691 — | 7545 — или читать все.

188.64.174.65 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)

очень нужно

Понятие о фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных веществ. Виды взаимодействия лекарственных веществ.

Фармакодинамика – раздел, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и совокупность их действия.

Характеризует биологические эффекты вещества и локализацию и основные механизмы его действия.

Лекарственное средство, обладающее системным действием, попадая в кровоток разносится по всем органам и тканям организма. Однако взаимодействуют ои толоко с теми клетками организма, которые располагают биологическими субстратами, способные реагировать с данным веществом. Возможность такого взаимодействия зависит от строения и физико-химических свойств лекарственного вещества. Чем выше сродство лекарственного препарата с данным биологическим субстратом, тем сильнее и направленнее его фармакологическое действие. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином “аффинитет”, способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью, вещество при взаимодействии с рецептором, вызывающее биологический эффект, называется “агонистом”. Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устроняющие эффект агонистов называются антагонистоами.

Фармакодинамика лекарственных веществ может заключаться в:

— повышении активности метаболиззирующих ферментативных систем,

— угнетении функции ряда ферментов,

— угнетении механизмов транспорта ионов метаболитов в клеточных мембранах,

— стабилизации клеточных и субклеточных мембран,

— снижение проницаемости натриевых и калиевых каналов клеточных мембран,

— накопление в липидной основе клеточных мембран и изменение ее функции,

— нарушение функцианальной структуры макромолекул.

Фармакокинетика изучает способности поступления препарата в организм в зависимости от пути введения, всасывания, связи с белками, плазмы крови, распределения и элиминацию лекарственных веществ и их метаболитов из организма.

Существует два основных пути введения лекарственного вещества в организм:

— энтеральный – через ЖКТ: через рот, под язык, в прямую кишку.

— парентеральный – минуя ЖКТ, является самым распространенным.

Однако действие лекарственных средств развивается только через определенный промежуток времени. Препарат может разрушаться в содержимом желудка и кишечника, оказывая раздражающее и повреждающее действие на слизистую ЖКТ. Многие лекарства частично инактивируются в печени. После биотрансформации, та доля дозы от лекарства, которое поступает по полой вене в системный кроыоток в активной форме, способствует понятию биодоступность.

При сублингвальном применении лекарства не подвергаются воздействию пищеварительных ферментов,быстро всасываются и попадают в системный кровоток через ВПВ, минуя печень.

В прямой кишке нет пищеварительных ферментов. Препарат после всасывания попадает в систему НПВ и далее, минуя печень в системный кровоток.

К пероральным путям введения относятся все виды инъекций, ингаляционный и вагинальный пути введения.

Всасывание. Всасывание лекарственных средств при рахных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза.

Факторы, влияющие на всасывание:

-растворимость вещества в воде и липидах,

— биодоступность, учитывая вещества при всасывании из ЖКТ и при первом прохождении через печеночный бартер.

Распределение. После абсорбции вещество попадает в кровь, а затем в разные органы и ткани. Влияние на характер распределения оказывает биологические барьеры: стенки капиляров, клеточные мембраны, ГЭБ, планцентарный барьер.

Через стенку капиляра большинство лекарственных средств проходдяят легко. Гидрофильные соединения определенной молекулярной массыпроникают внутрь капиляра через поры мембраны благодаря фиоьтрации, а липофильные – непосредственночерез структуры мембран путем простой диффузии.

Затруднительное прникновение лекарства через ГЭБ связано с тем, что эндотелий капиляров мозга не имеет пор. Липофильные молекуля проникают в ткани мозга легко. Также липофтльнгые молекулы проходят через плацентарный барьер.

Биотрансформация. Большинство лекарственных средств подвергается в организм биотрансформации. При биотрансформации вещества переходят в более водорастворимые метаболиты, что способствует их дальнейшему превращению и выведению из организма.

В результате биотрансформации лекарственные средства обычно теряют своюбиологическую активность, определяя время действя вещества. При патологии печени продолжительность действия ряда веществ увеличивается. Вместе с тем, есть соединения, которые при метаболизме повышают свою активность, что ведет к повышению токсичности, изменению характера действия.

Выведение. Выведение лекарственных средств из организма в основном осуществяется с мочой и желчью. Гелеобразные и лечучие вещества выводятся легкими. Отдельные препараты выводяттся слюнными джелезами, потовыми, железами желудка, слезными железами, молочными железами.

Виды взаимодействия лекарственных веществ:

1. Фармацевтическое. Фармацевтическое взаимодействие возможно при совместном введении ЛС в одном шприце, одной системе для капельного введения.

Например, нельзя совмещать в одном шприце растворы эуфиллина с растворами пипольфена или аскорбиновой кислоты, так как в кислой среде действующее начало эуфиллина — теуфиллин — выпадает в осадок.

2.Фармакологическое взаимодействие разделяют на :

· фармакокинетическое. Фармакокинетическое взаимодействиесвязано с изменениями ФК лекарственных веществ. В результате фармакокинетического взаимодействия изменяется концентрация активной формы препарата, что и обусловливает искажение его ФД.

· фармакодинамическое. Фармакодинамическое взаимодействие — это взаимодействие лекарственных веществ, когда одно из них изменяет процесс генерации и реализации фармакологического эффекта другого. Фармакодинамическое взаимодействие может проявляться в двух вариантах :

Синергизм — это однонаправленные эффекты лекарств при их совместном применении. Выделяют следующие виды синергизма :

Читать еще:  Что такое вывих суставов

· суммированный — простое сложение эффектов двух или более лекарств (например, совместное назначение двух мочегонных средств этакриновой кислоты и фуросемида приводит к суммации их мочегонного действия), такой вид взаимодействия выражается формулой 1+1=2;

· потенцированный — вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше математической суммы фармакологических эффектов каждого отдельного из совместно назначенных препаратов (например, при нейролептаналгезии нейролептик дроперидол значительно усиливает обезболивающий эффект, вызванный опиоидным анальгетиком фентанилом); такой вид взаимодействия ЛС выражается формулой 1+1=3.

Использование синергизма позволяет при назначении сравнительно малых доз лекарств получать фармакологический эффект без побочных реакций, сопутствующих применению более высоких доз лекарств.

Антагонизм — это противоположное действие одновременно применяемых лекарств, когда их общий фармакологический эффект в организме меньше суммы эффектов отдельных лекарств. Существуют следующие виды антагонизма : физический, основанный на физическом взаимодействии веществ (например, активированный уголь адсорбирует токсины);

· химический, основаный на химическом взаимодействии лекарств (например, при повышенной кислотности нейтрализация соляной кислоты в желудке антацидными препаратами);

· конкурентный антагонизм наблюдается, когда вещества схожи по строению и конкурируют за один и тот же рецептор (например М-холино-блокатор атропин и М-холиномиметик пилокарпин конкурируют за связь с М-холинорецепторами);

· неконкурентный антагонизм наблюдается при противоположных эффектах веществ при действии на разные рецепторы; неконкурентный антагонизм может быть функциональным, когда вещества действуют на разные рецепторы одного и того же органа (например, возбуждающее действие адреналина и тормозящее действие ацетилхолина на функции сердца) и физиологическим, когда вещества действуют на разные рецепторы разных органов (например, альдостерон повышает АД, действуя на почки, а клофелин снижает АД, действуя на ЦНС).

Дата добавления: 2017-03-11 ; просмотров: 1065 | Нарушение авторских прав

Фармакокинетика и фармакодинамика

Целью любого лечения является достижение желаемого терапевтического эффекта с минимальными побочными эффектами. При выборе подходящего лекарства для пациента, врач должен определить подходящую дозу для достижения своей терапевтической цели. А для этого, однако, нужно иметь базовые представления о фармакокинетике и фармакодинамике данного препарата.

Что такое фармакокинетика и фармакодинамика

В общем смысле фармакодинамика охватывает эффект «концентрация-действие» препарата, а фармакокинетика отражает взаимодействие «доза-концентрация».

Фармакокинетические процессы включают процессы абсорбции, распределения и элиминации лекарственного средства и определяют, как быстро лекарство достигнет целевого органа и как долго оно будет в нем сохраняться.

Фармакокинетика — часть фармакологии, которая изучает «судьбу» лекарственного средства в организме после его введения: всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Кроме того, фармакокинетика учитывает корреляцию между фармакокинетическими параметрами (пиковая концентрация, время, необходимое для достижения этого, объем распределения лекарственного средства, время полу-абсорбции, время полувыведения) и фармакологическими эффектами (желательным и нежелательным) для разработки безопасного и эффективного лекарственного средства, которое имеет постоянное начало и продолжительность действия.

Это тесно связано с биодоступностью (количество лекарственного средства, которое поступает в системную циркуляцию от использованного состава) и биоэквивалентностью (сравнение биодоступности двух составов). Чтобы достичь этого, фармакокинетика работает на основе фармакокинетических моделей, которые имитируют «судьбу» лекарственного средства в организме. Следовательно, существуют единичные или множественные (открытые или закрытые) системы, стационарные или динамические системы, кинетика линейных и нелинейных процессов с постоянными или переменными скоростями.

Стандартная доза каждого препарата определяется тщательным титрованием в процессе тестирования лекарств, но даже люди без медицинского образования понимают, что эта начальная доза подходит не каждому человеку. Физиологические процессы (такие как незрелость органов у новорожденного), а также патологические процессы (сердечная и / или почечная недостаточность) требуют введения отдельных доз препарата определенным категориям пациентов.

Особенности фармакокинетики

Существует пять основных фармакокинетических параметров:

  1. Очистка от препаратов — способность организма выводить лекарственные вещества.
  2. Объем распределения — измеряется пространство, доступное в организме, в котором будет «храниться» лекарство и которое будет служить резервуаром.
  3. Период полувыведения из плазмы — это время, которое требуется для выведения лекарственного средства из организма, чтобы в нем оставалась только половина первоначально введенной дозы.
  4. Лекарственное накопление — когда препарат вводится в многократных дозах, он накапливается в различной степени, пока не прекратится дозирование (его прием). Накопление зависит от конкретной дозы препарата, которая размывается между отдельными дозами препарата.
  5. Биодоступность — определяется как количество неизмененного лекарственного средства, которое достигает системного кровообращения, независимо от того, как вводится лекарственное средство: перорально, ректально или парентерально. Здесь следует упомянуть элиминацию, которая описывает и отражает процесс начального метаболизма лекарственного средства в основном в печени, но этот метаболизм может также происходить в кишечнике, а также в портальном кровотоке. Системная очистка лекарств не зависит от их биодоступности, но обратный процесс заключается в том, что очистка влияет на биодоступность, и это факт. Например, лидокаин не вводят перорально, поскольку биопродукты, полученные в результате его метаболизма, очень токсичны для нервной системы. Как можно видеть, метаболическое состояние печени играет важную роль в действии препарата. Люди делятся на «быстрых» и «медленных» метаболизаторов лекарственных препаратов, с соотношением от 15% до 85%. Кроме того, цирроз печени может вызвать резкое изменение общей кинетики данного препарата, равно как и наличие почечной недостаточности.

Терапевтическое и токсическое воздействие медсредств является результатом их взаимодействия, во-первых, с организмом пациента и, во-вторых, с другими лекарственными средствами. Большинство медпрепаратов действуют путем взаимодействия с определенными макромолекулами с последующей активацией различных биохимических каскадов в организме. Эти макромолекулы называются лекарственными рецепторами (ЛР).

Лекарственные рецепторы являются основным направлением в исследовании действия лекарств (фармакодинамика). Многие ЛР являются изолированными, и их структура известна в деталях. Модель присутствия ЛР также играет важную роль в создании и исследовании новых лекарств. Таким образом, современные знания о ЛР таковы:

  • ЛР определяют качественные взаимодействия между дозой или концентрацией медсредства и его фармакологическим воздействием.
  • ЛР ответственны за селективность действия препарата. Размер молекулы и электрическая нагрузка молекулы лекарственного средства определяет, будет ли молекула лекарственного средства связываться с рецептором медпрепарата.
  • ЛР опосредуют действие фармакологических агонистов и антагонистов. Некоторые лекарства и природные лиганды, такие как нейротрансмиттеры, регулируют действие лекарственных рецепторов (действуют как агонисты). Другие лекарства действуют как антагонисты, то есть они связываются с рецептором, не генерирующим сигнал (как у агонистов). Другие антагонисты подавляют когда-то генерируемые сигналы от рецепторов (рестриктивная активность агонистов).

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики

Целевая концентрация препарата

Рациональный режим дозирования лекарств основан на предположении, что он имеет целевую концентрацию, которая дает желаемый терапевтический эффект. Целевая концентрация напрямую связана с другой концепцией, а именно с «терапевтической шириной» лекарственного средства, то есть с разницей в концентрациях между самой низкой эффективной и концентрацией, при которой проявляются токсические эффекты препарата. Начальная целевая концентрация начинается с самой низкой эффективной концентрации препарата. Целевая концентрация также зависит от терапевтической цели, которую врачи ставят перед собой. Так, например, для контроля мерцательной аритмии требуется более высокая концентрация дигоксина — около 2 нанограмм / мл, а для лечения сердечной недостаточности требуются концентрации около 1 нанограмма / мл.

Поддерживающая доза препарата

В большинстве случаев препарат вводится таким образом, чтобы поддерживать его постоянную концентрацию. При каждом приеме достаточное количество лекарственного средства назначается для ликвидации его полного выведения из организма. Важным фактором также является последующая очистка организма от него.

Начальная доза препарата

Когда время для достижения поддерживающей дозы препарата относительно велико, используется вводная (восполняющая) доза препарата, которая быстро увеличивает концентрацию препарата до нужного количества.

Фармакокинетическая всасываемость

Количество лекарства, которое попадает в кровоток перорально, зависит от степени его перорального / желудочно-кишечного всасывания. То же относится и к трансдермально вводимым лекарствам.

Фармакодинамическая изменчивость

Для каждого фармакологического ответа также существует максимальный эффект, который часто представляет собой определенное количество, которое не изменяется с увеличением дозы (что объясняется количеством ЛР, содержащихся в организме).

Восприимчивость

Чувствительность органа-мишени к концентрации препарата определяется концентрацией, необходимой для воспроизведения 50% максимального эффекта препарата. Пониженная чувствительность может быть вызвана ненормальными физиологическими причинами.

Период полураспада

На это влияет как тип препарата, так и возраст пациента. Например, период полувыведения диазепама из плазмы увеличивается с возрастом (с 36 лет).

10. Фармакокинетика и фармакодинамика – определение, разделы. Основные показатели фармакокинетики.

Фармакокинетика — это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.

I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.). II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %). Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы). Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию. III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О2 и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов). IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

Основные показатели фармакокинетики

– Константа скорости абсорбции(Ка), характеризующая скорость их поступле­ния в организм.

– Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их био­трансформации в организме.

– Константа скорости экскреции(Кex), характеризующая скорость их выведе­ния из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).

– Период полуабсорбции (Т1/2, a) как время, необходимое для всасывания их поло­винной дозы из места введения в кровь (Т1/2, a = 0,693/Ка).

– Период полураспределения (Т1/2, a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.

– Период полувыведения(Т1/2) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т1/2 = 0,693/Кel).

Читать еще:  Целебный bones ling секреты восточной медицины

– Кажущаяся начальная концентрация (С), которая была бы достигнута в плаз­ме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в орга­нах и тканях.

– Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых до­зах выделяют максимальную (Сssmax) и минимальную (Сssmin) равновесные концентрации).

– Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необхо­димо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концен­трации, равная кажущейся начальной (С0).

– Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризую­щие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).

– Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фа­рмакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропор­циональна дозе, попавшей в системный кровоток.

– Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного крово­тока после внесосудистого введения (%).

Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма по­чечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его рав­новесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого пре­парата равны друг другу.

В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.

Существует много математических методов и моделей, от простейших одномер­ных до разного уровня сложности многомерных.

Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведе­нием характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препа­ратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).

Фармакодинамика — раздел, изучающий биологические эффекты веществ, их локализацию и механизм действия.

Основные Положения Фармакодинамики

I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами. II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.). III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные. IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).

Механизмы действия лекарственных средств.

Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы. Рецепторы — макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, — антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину — адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α12, β1, β2.

Выделяют также H1— и Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.

Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.

Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения «доза-эффект» для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Методы для изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

а) высокой чувствительностью — способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, на которое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения в организме.

б) высокой специфичностью — способностью относительно редко давать «ложноположительные» результаты.

в) высокой воспроизводимостью — способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех же больных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным.

Фармакодинамика

Фармакодинамика — раздел фармакологии, который изучает фармакологические эффекты лекарственных средств: локализацию, механизм и виды дей­ствия.

Каж­дое биологически активное вещество вызывает характерные именно для него фармакологические эффекты.

Механизмы действия лекарственных веществ — способы, кото­рыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основ­ным вариантам механизмов действия относятся действие на:

1) спе­цифические рецепторы,

3) ионные каналы,

4) транспортные системы.

Большинство лекарственных веществ действует на специфичес­кие рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функцио­нально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникно­вению фармакологических эффектов.

Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем­бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.

Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками.

К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМКА -рецепторы.

При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na + в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект.

ГАМКА -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными ка­налами. Стимуляция ГАМКА-рецепторов ведет к открытию Сl — -каналов, входу ионов Сl — , гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, — М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.

G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточ­ной мембране и состоят из α-β-γ-,субъединиц. При взаимодей­ствии лекарственного вещества с рецептором α -субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные . каналы. Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белка­ми, а каждый комплекс а-субъединицы G-белка с ГТФ действует ;на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилите­ля): при активации одного рецептора изменяется активность мно­гих молекул фермента или многих ионных каналов.

Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β 1-адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннер­вации сердца возбуждаются β 1-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилируются и открываются кальциевые каналы.

Увеличение входа ионов Са 2+ в клетки синоатриального узла уско­ряет 4-ю фазу потенциала действия — сокращения сердца учащаются. Открытие Са 2+ -каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к уве­личению концентрации Са 2+ в цитоплазме (вход Са 2+ способствует высвобождению Са 2+ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са 2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тропомиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина — сокраще­ния сердца усиливаются (рис. 3).

При активации парасимпатической иннервации сердца (блуж­дающие нервы) возбуждаются М2-холинорецепторы и через посред­ство G-белков аденилатциклаза угнетается — сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).

Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как Gs -белки (stimulate), а угнетающие — Gi-белки (inhibit) (рис. 4).

При возбуждении М1-холинорецепторов, М3-холинорецепторов, α1-адренорецепторов через Gq белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол. Инозитол-1,4,5-трифосфат стимулирует высвобождение ионов Са 2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 5, 6).

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортико-стероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокор-тикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция ве­ществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффи­нитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффи­нитета используют показатель pKD — отрицательный логарифм кон­станты диссоциации, т.е. концентрации вещества, при которой за­нято 50% рецепторов.

Внутренняя активность — это способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффек­та, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активнос­тью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.

Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.

Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внут­ренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.

Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если дей­ствие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, та­кой антагонизм называют конкурентным.

Читать еще:  Что представляет собой бишофит

Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулиру­ет рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и пре­пятствует действию полного агониста. Например, окспренолол — частичный агонист β -адренорецепторов в отсутствие влияний сим­патической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий β -адреноблокатор, и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол уст­раняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β 1 -адренорецепторам сердца является полным агонистом.

Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действу­ют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепто­ров они стимулируют, а другие — блокируют. Например, наркоти­ческий анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависи­мости).

Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким об­разом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.

Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или бло­кируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые из­бирательно проводят ионы Na + , K + , Са 2+ (натриевые, калиевые, каль­циевые каналы) и др. Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют на­триевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы каль­циевых каналов, активаторы калиевых каналов.

Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые бло­кируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пресинаптическую мембрану.

Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмоти­ческого давления в почечных канальцах.

Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.

Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. На­пример, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.

К понятию «виды действия» относятся местное и общее (резор-бтивное) действие, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.

Примером местного действия может быть действие местноанес-тезирующих средств.

Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) веще­ства в кровь и его распространения в организме.

Как при местном, так и при резорбтивном действии вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызы­вать рефлекторные реакции.

Основное действие лекарственного вещества — его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.

Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные орга­ны прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказыва­ют на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти ве­щества повышают кровоснабжение и функции других органов (кос­венное действие).

Авелокс: Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

По мере развития клинической фармакологии (клинической химиотерапии) и клинической фармакокинетики в центре внимания исследователей стоит вопрос: в какой связи находятся концентрации препаратов, определяемые в крови (или в других тканях) с терапевтическим эффектом? Этот интерес связан с обоснованием оптимального режима дозирования лекарственных средств. Количественная связь между концентрациями препаратов в крови и других тканях и выраженностью фармакодинамического эффекта показана для ряда фармакологических средств (сердечные гликозиды, антиаритмические средства и др.) [2]. На основе этой взаимосвязи разработаны методы фармакокинетического контроля за эффективностью и безопасностью применения фармакологических средств при лечении ряда заболеваний.

Более сложной является проблема установления связи между концентрациями препарата в крови и других тканях и эффективностью антимикробной терапии при лечении инфекционных заболеваний. Это связано с тем, что в клинической химиотерапии принимают участие три компонента (человек — микроорганизм — лекарство) в отличие от клинической фармакологии, где участвуют только два компонента (человек — лекарство). Если связь между концентрациями антимикробного препарата и выраженностью действия на микроорганизмы in vitro установить достаточно просто, то определить такую зависимость в инфицированном организме намного сложнее, так как в последнем случае другие факторы (состояние защитных сил, месторасположение инфекции, степень инфицированности ткани и др.) могут оказывать влияние на выраженность антимикробного эффекта.

В настоящее время на основании исследований in vitro и in vivo показана возможность установления количественной связи между концентрациями антимикробных препаратов в крови и других тканях и выраженностью клинического эффекта, при этом предикторы эффекта для разных фармакологических групп будут различаться в зависимости от фармакодинамических особенностей препаратов [3, 4, 11]. Так, для бета-лактамных антибиотиков предиктором эффекта является время, в течение которого сохраняются концентрации препарата в крови, превышающие значения МПК, для аминогликозидов — величина Смакс.

Поскольку фторхинолоны обладают быстрым бактерицидным действием, зависящим от их концентраций в крови, и умеренным постантибиотическим эффектом, клиническая эффективность препаратов зависит от величины Смакс и времени, в течение которого концентрации в крови превышают МПК. В ряде исследований было показано, что максимальные сывороточные концентрации некоторых антимикробных препаратов (фторхинолоны, аминогликозиды) по отношению к МПК (Смакс: МПК) строго коррелируют с клиническим эффектом, а в опытах in vitro установлено, что при величине показателя Смакс: МПК, равной 10 и более, предупреждается развитие резистентности микроорганизмов к препаратам. В клиническом исследовании было установлено, что при применении левофлоксацина при отношении Смакс: МПК, равном по меньшей мере 12:1, наблюдается хорошая корреляция с клиническим и бактериологическим эффектом [37]. При использовании общих (связанные + не связанные с белком) концентраций в плазме моксифлоксацина после приема 400 мг было показано [82; приводятся неопубликованные данные Stass, Dalhoff], что величина Смакс: МПК (в отношении S.pneumoniae) была выше (в среднем 27), чем спарфлоксацина (3) при приеме 200 мг, левофлоксацина (3 — 6) при приеме 500 мг, грепафлоксацина (6) при приеме 400 мг, и сопоставима с тровафлоксацином (26) при приеме 200 мг. При перечислении данных на свободные (не связанные с белком) концентрации: показатель Смакс: МПК для моксифлоксацина равнялся 10 — 26, для тровафлоксацина -1,5 — 8, для спарфлоксацина -1,5, для левофлоксацина -1,5 — 4, для грепафлоксацина — 3. В этих исследованиях только моксифлоксацин показал величину Смакс: МПК, превышающую минимальную, рекомендованную для лечения инфекций, вызванных S.pneumoniae. В другой работе [80] указывается, что отношение Смакс спафлоксацина, моксифлоксацина, тровафлоксацина и клинаф-локсацина в альвеолярных макрофагах к их МПК90макс: МПК90) в отношении S.maltophilia превышает величину 10 (величина > 10 для хинолонов является предиктором эрадикации микробов и предупреждения развития резистентности): соответственно 13,42; 14,57; 19,88 и 16,38); это отношение намного выше, чем для ципрофлоксацина (1,96).

Другим удовлетворительным предиктором клинической эффективности фторхинолонов и предрасположенности развития к ним резистентности AUC/МПК у бактерий служит интегрированный показатель [39, 40]. Этот показатель хорошо коррелировал с эффективностью препаратов в экспериментальных и клинических исследованиях.

Было показано, что при применении ципрофлоксацина (по 200 мг 2 раза в день или по 400 мг 3 раза в день) у тяжелых больных с внебольничной пневмонией при значениях AUC/МПК 125 — в 80 и 82% [18]. При применении грепафлоксацина (по 200, 400 или 600 мг один раз в сутки) для лечения 76 больных с обострением хронического бронхита выздоровление при значениях AUC/МПК 175 — в 98% [19]. В другом исследовании [74] было показано, что в процессе лечения больных с острыми госпитальными инфекциями нижних дыхательных путей при значениях AUC/МПК, превышающих 100, резистентность у микробов развивается в 8%, а при значениях этого показателя менее 100 — в 93%. В то же время при лечении нетяжелых инфекций, во многих случаях вызванных S.pneumoniae, адекватный эффект фторхинолонов в клинике [37] и эксперименте [22] достигается, если значение AUC/МПК составляет 25 — 30.

При лечении инфекций у больных с термической травмой были установлены различия между фторхинолонами при сравнении показателя AUC/МПК90 в отношении различных возбудителей инфекций [1]. Значения AUC/МПК90 пефлоксаиина и офлоксацина для всех тестированных микробов (кроме P.aeruginosa для офлоксацина) достигали или приближались к величине 25, то есть к той величине, при которой можно ожидать адекватный клинический и бактериологический эффект, что и было подтверждено клиническими данными. Наряду с этим значения AUC/МПК ципрофлоксаиина были близки к этой величине только для Enterobacteriaceae, а для стафилококков и синегнойной палочки они были существенно ниже. При применении ломефлоксацина не достигается эффективная величина AUC/МПК (25) для всех тестированных микроорганизмов, в связи с чем применение стандартной дозы 400 мг один раз в сутки не является адекватным для достижения эффекта, что нашло подтверждение при лечении инфекций у больных с ожоговой травмой. Этот показатель для спарфлоксацина в отношении стафилококков был существенно выше (100), а для синегнойной палочки достигал 25.

Третий параметр — время, в течение которого концентрации фторхинолонов в крови превышают МПК, в меньшей степени коррелирует с эффективностью, вследствие чего не может служить оптимизированным предиктором клинического и бактериологического эффекта [27, 84].

Фармакодинамические модели [27, 30, 39, 40, 84, 86] в настоящее время широко применяются для изучения антимикробного действия препаратов в условиях, моделирующих их кинетику в организме человека.

В таблице 40 суммированы результаты некоторых исследований in vitro, в которых описывается антибактериальный эффект моксифлоксацина [27]. Результаты показывают выраженную гибель клеток S.pneumoniae, когда они находились под действием сывороточных концентраций, соответствующих дозам моксифлоксацина, моделированным в системе. Действие моксифлоксацина на лабораторно полученные резистентные мутанты S.pneumoniae было существенно ниже, чем на исходные штаммы. Аналогичные результаты получены в модельных опытах in vitro в отношении H.influenzae и M.catarrhalis: исходные штаммы (с низкими значениями МПК моксифлоксацина) элиминировали быстрее, чем лабораторно полученные резистентные мутанты.

Другие авторы также отмечают, что при использовании кинетической модели in vitro, моделирующей концентрации в крови моксифлоксацина при приеме 400 мг каждые 24 ч, показатель AUC/МПК является основным предиктором антибактериального эффекта препарата в отношениии S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, S.aureus и бета-гемолитического стрептококка [25, 28, 30].

Сравнительное изучение с левофлоксацином показало, что показатель AUC/МПК моксифлоксацина, равный 100 и более, вызывает более высокий антимикробный эффект; дневная доза моксифлоксацина (400 мг) была эффективнее, чем 500 мг левофлоксацина, в отношении чувствительного штамма S.aureus [86].

В одной из работ [27] приводятся данные 5 исследований, в которых изучали бактерицидное действие моксифлоксацина в отношении S.pneumoniae, используя на модели in vitro концентрации, создающиеся в крови при применении одной (400 мг) или двух (400 мг х 2 в течение 48 ч) доз препарата. Гибель клеток резистентных штаммов S.pneumoniae происходила в меньшей степени (> 1 log), чем гибель клеток чувствительных штаммов (log 3,5-5). Автор указывает (табл. 41), что оба параметра (АUС/МПК90 и Смакс/МПК90 являются оптимальными предикторами антимикробного эффекта фторхинолонов в отношении S.pneumoniae у людей и могут быть использованы в сравнительных исследованиях. Наименьшая величина этих параметров отмечалась для ломефлоксацина, который обладает низкой активностью в отношении S.pneumoniae. Несколько более высокие значения параметров (5 — 25 и 1 — 5) приводятся для ципрофлоксацина и офлоксацина, еще более высокие значения (25 — 75 и 5 -10) — для левофлоксацина, грепафлоксацина и гатифлоксацина. Наиболее высокие величины установлены для тровафлоксацина (75 — 250 и 10 — 20), моксифлоксацина, клинафлоксацина, гемифлоксацина (>250 и >20).

Таблица 40.
Сводные данные по антибактериальному действию моксифлоксацина в отношении S.pneumoniae на модели in vitro, воспроизводящей концентрации препарата в крови людей после приема 400 мг однократно или после двух доз с интервалом в 24 ч [271

Моделированные дозы

Число штаммов

МПК моксифлоксацина, мг/л

Результаты
(снижение числа
жизнеспособных клеток)

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector
×
×